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    • 专利摘要:
    本發明提供具有增進之受體活性及生物有效性性質之根據式(I)之新穎三唑衍生物作為生長激素促泌素受體之腦腸肽同系物配體，其可以在哺乳動物較宜是人類中用於治療或預防經由GHS受體居間影響之生理及/或病理生理病症。本發明還提供GHS受體拮抗劑及激動劑其可以用於調節這些受體且可以用於治療上述情形，特別是酒精障礙；藥物濫用；生長遲緩；惡病質；能量平衡之短期、中期及/或長期調節；食物攝取之短期、中期及/或長期調節(刺激及/或抑制)；有益食物之攝取；脂肪生成；肥胖症及/或肥胖；體重增加及/或下降；糖尿病、第I型糖尿病、第II型糖尿病；腫瘤細胞增生；發炎；發炎效應；胃術後腸梗阻；術後腸梗阻及/或胃切除術(腦腸肽替代療法)。
    公开号:TW201305133A
    申请号:TW100133481
    申请日:2011-09-16
    公开日:2013-02-01
    发明作者:Babette Aicher；Gilbert Mueller；Klaus Paulini；Lars Blumenstein；Peter Schmidt；Matthias Gerlach；Michael Teifel；Jean Martinez；Jean-Alain Fehrentz；Anne-Laure Blayo
    申请人:Aeterna Zentaris Gmbh；Centre Nat Rech Scient；Univ Montpellier I；Univ Montpellier Ii；
    IPC主号:A61K31-00
    专利说明:
    具有增進之受體活性及生物有效性性質之新穎三唑衍生物在用作生長激素促泌素受體之腦腸肽拮抗劑上之用途
    本發明係關於具有增進之受體活性及生物有效性性質之新穎三唑衍生物其作為生長激素促泌素受體之腦腸肽(ghrelin)同系物配體。這些化合物可以在哺乳動物中用於調節血漿生長激素含量以及治療及/或調整多種生理及病理生理病症，例如生長遲緩、肥胖症、食物攝取、能量平衡及其他代謝障礙、腫瘤細胞增生、傷口/燒傷/骨癒合、發炎及上癮歷程例如食物慰勞(food reward)、酒精相關的障礙及藥物濫用。
    腦腸肽，一種28胺基酸肽其在Ser-3具有獨特的辛醯基修改(Kojima M et al.,Nature 1999,402: 656-660)，經證實是第1a型生長激素促泌素受體(GHS-R 1a)、G-蛋白質偶合的受體之內源性配體(Howard AD et al.,Science 1996,273: 974-977)。腦腸肽實質上是在上腸道/胃生產，但是也在腸、胰、腎、免疫系統、胎盤、睪丸、垂體、肺及下丘腦中偵測到少量(van der Lely AJ et al.,Endocrine Rev. 2004,25: 426-457;Cowley M et al.,Neuron 2003,37: 649-661)。
    在人類中，腦腸肽經由與GHRH受體無關並與GHRH協同於GH分泌之通道刺激生長激素(Arvat E et al.,J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001,86: 1169-1174)。此外，其也刺激ACTH、催乳素、皮質醇、醛固酮及腎上腺素分泌(Arvat E et al.,J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001,86: 1169-1174;Nagaya N et al.,Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2001,280: R1483-1487;Takaya K et al.,J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000,85: 4908-4911)。
    咸信腦腸肽參與代謝調節及能量支出，因此從胃表達並分泌進入一般循環預期受到代謝激素之影響。在肥胖的人中，血漿腦腸肽含量下降，建議肥胖人中增高的胰島素或瘦素含量減低腦腸肽分泌(Tschop M et al,Diabetes 2001,50: 707-709)。
    在人類及動物中釋出生長激素，咸信是治療缺乏生長激素分泌特徵之生理或病理生理病症，以及治療經由生長激素的合成代謝效應而改善之彼等病症。
    最初，GH的臨床應用是限制在治療GH缺乏的兒童，再重組的人類生長激素(rhGH)之商業化，容許很多研究其證明GH之其他潛在臨床用途(Strobl JS et al.,Pharmacol. Rev. 1994,46: 1-34;Torosian MH,J. Pediatr. Endocrinol. 1993,6: 93-97)。rhGH經證明可以治療有燙傷、傷口、骨折的病人且最近經證實可逆轉糖皮質激素之代謝效應、化療法及AIDS以及改善身體組成(Rudman D et al.,N. Engl. J. Med. 1990,323: 1-6;Papadakis MA et al.,Ann. Intern. Med. 1996,124: 708-716;Welle S et al.,J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996,81: 3239-3243)。
    合成並儲存在垂體腺中的GH，是在兩種已知的下丘腦激素之控制下釋出：生長激素釋出激素(GHRH)及抑制性激素生長抑素(SRIF)。在大部分情形中，GH缺乏是與下丘腦缺陷相關而不是GH中的垂體缺乏。因此，作為rhGH之替代治療，缺乏GH的病人也可以用從垂體腺釋出內源性GH之任何化合物治療。此可以用刺激GH釋出的GHRH或用合成的生長激素促泌素(GHS)進行。
    許多合成的肽基及非肽基GHS，例如GHRPs 1、2及6、海沙瑞林(Hexarelin)、MK-0677、EP-01572，經證實專一性地連接至孤兒受體「GHS受體」-其中數種遠在腦腸肽及腦腸肽/GHS受體之前被發現(見“Camanni F et al.,Front Neuroendocrinol. 1998,19: 47-72”;“Casanueva FF et al.,Trends Endocrinol. Metab. 1999,10: 30-38”;“van der Lely AJ et al.,Endocrine Rev. 2004,25: 426-457”之其他文獻)。GHS也顯示潛在的GH釋出作用並具有上面提到關於腦腸肽之相同生物活性。
    GHS也揭示在下面的專利或專利申請案(非詳盡名單)：US 6,071,926、US 6,329,342、US 6,194,578、US 2001/0041673、US 6,251,902、US 2001/0020012、US 2002/0013320、US 2002/0002137、WO 95/14666、WO 96/15148、WO 01/96300。
    雖然腦腸肽/GHS誘發GH分泌是經由第1a型腦腸肽/GHS受體(GHS-R 1a)之活化而居間影響，至今有證據腦腸肽及GHS的至少一部分其他效應也經由GHS受體家族的不同受體或甚至在特定GHS受體上的不同結合位置之居間影響。
    GHS受體是集中在下丘腦-垂體區域但是也顯示分布在其他中樞及末梢組織(Hattori N et al.,J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001,86: 4284-4291;Gnanapavan S et al.,J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002,87: 2988-2991;Muccioli G et al.,J. Endocrinol. 2000,157: 99-106;Muccioli G et al.,Ann. Endocrinol. 2000,61: 27-31;Muccioli G et al.,Eur. J. Pharmacol. 2002,440: 235-254;Papotti M et al.,J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000,85: 3803-3807;Cassoni P et al.,J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001,86: 1738-1745;Guan XM et al.,Brain Res. Mol. Brain Res. 1997,48: 23-29;Bluet-Pajot MT et al.,Endocrine 2001,14: 1-8;Korbonits M et al.,J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998,83: 3624-3630)。
    兩種第1型GHS受體經鑑定，GHS-R 1a及GHS-R 1b，其在人體中是假設經由單一基因表達且交替拼接(van der Lely AJ et al.,Endocrine Rev. 2004,25: 426-457;Howard AD et al.,Science 1996,273: 974-977;Smith RG et al.,Endocr. Rev. 1997,18: 621-645;Smith RG et al.,Endocrine 2001,14: 9-14;McKee KK et al.,Mol. Endocrinol. 1997,11: 415-423;Petersenn S,Minerva Endocrinol. 2002,27: 243-256)。在哺乳動物中，對於GHS-R 1a有高程度的序列鑑定經報導(Petersenn S,Minerva Endocrinol. 2002,27: 243-256：在91.8%及95.6%之間)。
    胃動素受體經發現是GHS受體家族的一個成員，有52%鑑定度(Smith RG et al.,Endocrine 2001,14: 9-14;McKee KK et al.,Genomics 1997,46: 426-434)。胃腸道胃動素受體1a及GHS-R 1a顯示高相似度(Smith RG et al.,Endocrine 2001,14: 9-14;Feighner SD et al.,Science 1999,284: 2184-2188)。
    其他GHS受體家族成員顯示是神經降壓素受體、TRH受體、GPR38(FM1)、GPR39(FM2)及FM3(Smith RG et al.,Endocr. Rev. 1997,18: 621-645;(Smith RG et al.,Horm. Res. 1999,51(Suppl. 3): 1-8;Tan CP et al.,Genomics 1998,52: 223-229;Howard AD et al.,Science 1996,273: 974-977)。其他GHS受體亞型顯示存在於多種中樞及末梢組織中(van der Lely AJ et al.,Endocrine Rev. 2004,25: 426-457)。例如，心臟GHS-R經報導(Bodart V et al.,Circ. Res. 1999,85: 796-802)具有預測的序列類似於CD36，一種稱為糖蛋白IV的多功能性受體(Bodart V et al.,Circ. Res. 2002,90: 844-849)。Cassoni et al.(J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001,86: 1738-1745)報導GHS-R亞型存在於腫瘤乳腺細胞中其經由結合至不同於傳統第1型GHS-R之特定鍵結位置的配體活化。而且，經由這些作者收集的數據支持GHS-R在末梢器官中確實存在即使不同鍵結位置亞型之假設，其可能是因為其內分泌或非內分泌，但也可能是其正常或腫瘤本質。
    GHS鍵結位置之普遍性解釋無關於其強烈的生長激素促泌素性質，腦腸肽以及合成的GHS涉及數種重要的生理及病理生理病症。
    據此，潛在的臨床應用包括其他
    a)能量平衡及/或食物攝取之短期、中期及長期調節(Tschoep M et al.,Nature 2000,407: 908-913;Asakawa A et al.,Gut 2003,52: 947-952;US 2001/0020012;Kojima M et al.,Curr. Opin. Pharmacol. 2002,2: 665-668;Horvath TL et al.,Curr. Pharm. Des. 2003,9: 1383-1395;Wren AM et al.,J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001,86: 5992-5995)。
    GHS-R 1a經證明在下丘腦旁室核之神經元上表達。這些神經元發送傳出神經在關鍵下丘腦線路用於控制食物攝取，類似產生中介體NPY之弓狀核。經由腦腸肽及/或GHS刺激食物攝取被認為是經由NPY在弓狀核中增加而居間影響(Willesen MG et al.,Neuroendocrin. 1999,70: 306-316)。在瘦大鼠中單一投藥(側腦室注射或腹腔注射)抗腦腸肽IgG抑制急性餵食(Bagnasco M et al.,Regul. Pept. 2003,111: 161-167)。長期每天兩次側腦室注射投藥抗腦腸肽IgG經五天期間後降低體重(Murakami N et al.,J. Endocrinol. 2002,174: 283-288)。
    一份最近的研究使用肽GHS-R 1a拮抗劑[D-Lys-3]-GHRP-6，在飲食引發的肥胖小鼠中顯示食物攝取及體重發展之下降(Asakawa A et al.,Gut,2003,52: 947-952)。最初鑑定為生長激素促泌素之肽基化合物可以在大鼠中選擇性刺激食物攝取而不會引發生長激素分泌之事實，建議在下丘腦中存在不同於GHS-R 1a的GHS-R亞型(Torsello A et al.,Neuroendocrin. 2000,72: 327-332;Torsello A et al.,Eur. J. Pharmacol. 1998,360: 123-129)。
    b)治療脂肪細胞分化、肥胖症及/或肥胖並減低體重(Tschop M et al.,Nature 2000,407: 908-913;Asakawa A et al.,Gut 2003,52: 947-952)。
    在自由進食的小鼠及大鼠中長期投藥腦腸肽及/或GHS導致增加體重及降低脂肪利用(Tschop M et al.,Nature 2000,407: 908-913)。而且，經報導腦腸肽及去辛醯基腦腸肽在活體內促進脂肪細胞分化(Thompson NM et al.,Endocrinol. 2004,145: 234-242)並經由非1a型GHS-R在大鼠脂肪細胞中抑制異丙腎上腺素引發的脂肪分解(Muccioli G et al.,Eur. J. Pharmacol. 2004,498: 27-35)。相反地，也有一篇報導描述GHS-R 1a在大鼠脂肪細胞中的表達隨著年齡及脂肪細胞分化期間而增加(Choi K et al.,Endocrinol. 2003,144,754-759)。
    c)治療腫瘤細胞增生
    如同調節生長激素分泌的下丘腦-垂體軸之其他成員的情形，證據指出腦腸肽及GHS-受體在部分癌症中但演重要的自分泌/旁分泌角色(Jeffery PL et al.,CytokineGrowth Factor Rev. 2003,14: 113-122)。腦腸肽、肽基-及非肽基-GHS之特定結合位置是存在於腫瘤組織中，例如前列腺癌細胞系PC3(Jeffery PL et al.,J. Endocrinology 2002,172: R7-R11)、甲狀腺組織(Cassoni P et al.,J. Endocrinol. 2000,165: 139-146)、肺癌細胞CALU-1(Gh C et al.,Endocrinol. 2002,143: 484-491)及乳癌(Cassoni P et al.,J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001,86: 1738-1745)。
    在乳房之情形中，GHS之特定結合位置是發現在腫瘤組織而正常乳腺實質沒有表露此受體。合成的GHS經報導可抑制肺癌細胞CALU-1(Gh C et al.,Endocrinol. 2002,143: 484-491)及乳癌細胞系(Cassoni P et al.,J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001,86: 1738-1745)之增生。
    腦腸肽及非醯基化的腦腸肽都鍵結至腫瘤組織。因為非醯基化的腦腸肽無法鍵結至GHS-R1a，GHS鍵結至腫瘤細胞的位置很可能不同於GHS-R1a。從這些數據，可以預期在腫瘤組織中的鍵結位置可以識別GHS-R1a之配體及其他尚未經鑑定的化學結構。GHS-R1a之合成的配體因此可能可以抑制表達GHS受體亞型的腫瘤細胞之增生。
    d)治療發炎/抗發炎效應
    具有代謝亢進症及惡質病的臨床活動之慢性關節炎中，證明腦腸肽激動劑釋放肽-2(GHRP-2)有抗發炎效應(Granado M et al.,Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab.2005,288: E486-492)。這些數據建議GHRP-2之抗發炎作用是經由免疫競爭細胞表達的腦腸肽受體之活化而居間影響。
    e)治療惡質病
    在惡質病的動物模式(Roubenoff R et al.,Arthritis Rheum. 1997,40(3): 534-539)中，可證明投藥再重組的生長激素之抗惡質病效應(Ibanez de Caceres I et al.,J. Endocrin. 2000,165(3): 537-544)。此發現也符合患有類風濕性關節炎的病人之數據(Roubenoff R et al.,J. Clin Invest. 1994,93(6): 2379-2386)。
    f)治療胃大部切除術(腦腸肽替代療法)
    將胃激素腦腸肽提供給進行胃大部切除術或假手術的小鼠(Dornonville de 1a Cour C et al.,Gut 2005,54(7): 907-913)。呈現的結果顯示腦腸肽替代療法至少部分逆轉胃大部切除術引發的降低體重及體脂肪。
    g)治療(胃)術後腸阻塞
    評定腦腸肽在大鼠中對於胃腸道運動功能之效應。其顯示腦腸肽逆轉延遲的胃排空且是強烈的促動力劑可用於治療/逆轉胃術後腸阻塞(Trudel L et al.,Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2002,282(6): G948-G952)。
    h)治療糖尿病(第I及第II型糖尿病)
    腦腸肽在缺乏瘦素的小鼠之消瘦效應經研究(Sunet al.,Cell Metabolism 2006,3: 379-386)。結果顯示腦腸肽之消除增加葡萄糖刺激反應之胰島素分泌，表示腦腸肽之抑制或其活性之抵制可能是治療糖尿病之方法包括其第I及II亞型(也見WO 03/051389)。
    i)治療上癮歷程例如食物慰勞、酒精障礙及藥物濫用
    中腦邊緣多巴胺投射，源自腹側被蓋區域(VTA)並在腹側紋狀體結束及前額葉皮層中的神經元細胞數，是與動機行為之預想、食慾或逼近階段相關且對預想食物慰勞及食物尋求行為很重要(Bassareo and Chiara 1999,Neuroscience 89,637-641;Richardson and Gratton 1998,J Neurosci 18,9130-9138)。這些多巴胺投射之活化，也經由攝入慰勞的食物以及經由其他慰勞而引起，包括天然(例如性)及人工例如酒精及藥物濫用(Berridge and Robinson 1998,Brain Res Brain Res Rev 28,637-641)。累積證明代謝系統是腦腸肽之標靶。除了下丘腦之外，腦腸肽受體也在腹側被蓋區域(VTA)及側背被蓋區域(LDTg)中被鑑定。最近的發現指出腦腸肽對食物攝入之效應，部分是經由涉及尋求慰勞行為之代謝多巴胺系統居間影響(Jerlhag E. et al.,2006 Addiction Biology 11: 45-54;Jerlhag E. et al.,Addict Biol. 2007,12:6-16;Egecioglu E. et al.,2010,Addiction Biology 15,304-311)。此外，大部分最近的數據證實腦腸肽拮抗劑用於治療酒精障礙(WO2009/020419及Jerlhag et al. 2009,PNAS 106,11318-11323)及藥物濫用(Jerlhag E. et al. 2010,Psychopharmacology 211,415-422)之合適性。
    其他應用領域包括加速進行重大手術的病人之恢復(例如US 6,194,578)；加速燒傷病人之恢復(例如US 6,194,578)；減少重大手術後的蛋白質分解代謝反應(例如US 6,194,578)；減少惡質病及急性或慢型疾病之蛋白質流失(例如US 6,194,578)；治療進行醫療程序結合抗憂鬱劑的病人之中樞神經障礙(例如US 2002/0002137 A1)；加速骨折修護及軟骨生長(例如US 6,194,578)；治療或預防骨質疏鬆症；刺激免疫系統；加速傷口癒合(例如US 6,194,578)；治療與Prader-Willi徵候群、透納氏徵候群相關的生長遲緩及肥胖症；治療子宮內生長遲緩、骨骼發育不良、皮質醇增多症及Cushing徵候群；治療骨軟骨發育不良、Noonan氏徵候群、精神分裂症、憂鬱症及阿茲海默氏症；治療肺功能障礙及呼吸器依賴；治療高胰島素血症包括胰島母細胞瘤；輔助治療促排卵；預防年齡相關的胸腺功能下降；改進肌肉強度及運動性(例如US 6,194,578)；維持皮膚厚度(例如US 6,194,578)；改進睡眠品質(例如US 6,071,926)；單獨預防充血性心臟衰竭(例如US 6,329,342;US 6,194,578)及結合促腎上腺皮質激素釋放因子拮抗劑(例如US 2001/0041673)；代謝動態平衡或腎動態平衡(例如在虛弱老人)(例如US 6,194,578)；改進血糖控制(例如US 6,251,902)；治療全身性紅斑狼瘡及發炎性腸疾(例如US 2002/0013320)；治療或預防與老化或肥胖相關的虛弱(例如US 6,194,578)；以及刺激成骨細胞。
    在潛在應用中沒有遺忘動物例如在伴侶動物中刺激食物攝入(AM et al.,Diabetes 2001,50: 2540-2547)、刺激免疫系統及治療老化障礙、在家禽中生長促進及在綿羊中刺激羊毛生長。
    含有三唑部分的化合物因為其多種生物活性而經廣泛地認定於藥物化學中。下面的專利群全部都是雜環化合物其據稱顯示某些生物作用而用於不同的藥物指示。三唑部分是隱藏或明確含有。
    具有良好的受體親合性之三唑衍生物如生長激素促泌素受體之腦腸肽同系物配體是揭示在WO07/020013。
    WO 2004/111015揭示糖皮質激素受體之調節劑。WO 2004/052280揭示抗血管生成化合物作為VEGF受體的酪胺酸激酶活性之抑制劑及其在癌症中的用途。WO 2004/096795也揭示酪胺酸激酶抑制劑，較宜是C-FMS抑制劑。WO 03/011831及WO 03/011210都揭示雜芳基雜烷基胺衍生物作為一氧化氮合成酶之抑制劑。WO 02/00651是關於XA因子抑制劑用於血栓栓塞障礙。WO 01/94318及WO 01/94317都揭示經取代的唑衍生物之化學資料庫及其合成方法用於藥物發現高通量篩檢。但是，其無法提供任何生物活性或任何藥物用途或指出特定的化合物。WO 00/76971及WO 00/76970都宣稱絲胺酸蛋白酶抑制劑作為抗血栓栓塞劑使用。WO 01/36395揭示三唑衍生物作為法尼基轉移酶抑制劑。WO 96/33176及US 5,703,092是關於羥肟酸化合物作為金屬蛋白酶及TNF抑制劑。WO 93/09095揭示2-雜環乙基胺衍生物及其在神經及神經變性障礙之用途。WO 2004/103270宣稱用於治療血栓之化合物，特別式XIa因子抑制劑。WO 98/38177、US 6,506,782、US 6,849,650及US 2003/0130188全都揭示雜環化合物作為β-澱粉樣蛋白肽釋放或其合成之抑制劑用於阿茲海默氏症。
    可能作為GHS使用之雜環化合物也曾在文獻中揭示。
    例如WO 00/54729揭示雜環芳族化合物作為GH促泌素其宣稱可刺激GH之內源性製造及/或釋放且也可含三唑部分。此外，揭示一種投藥此GHS之方法用於增加內源性GH的含量或增加GH之內源性製造及/或釋放。而且，提供一種投藥此GHS之方法用於預防或治療骨質疏鬆症(改進骨密度及/或強度)，或治療肥胖症，或在老年人中增加肌肉質量及/或肌肉強度及功能，或在老年人中逆轉或預防虛弱。
    但是，雖然主張在活體內GH釋放，WO 00/54729無法實際證明此效應。試管內或活體內的數據都沒有證明任何刺激或增加GH之內源性製造及/或釋放。
    此外，WO 00/54729沒有描述這些宣稱的化合物如何作用在任何生物標靶，宣稱的化合物沒有證明/揭示是一或多種特定受體之配體，例如受體家族，其中結合至彼等並調節其活性。
    而且，WO 00/54729沒有描述及證明宣稱的化合物之抑制及/或拮抗活性。事實上，沒有證明此化合物降低內源性GH的含量及/或抑制或降低GH之內源性製造及/或釋放。沒有證明在任何提到的受體上之抑制作用或使其明顯。
    US 6,525,203、US 6,518,292、US 6,660,760是與WO 00/54729相同專利家族之成員，但是在宣稱的主題中不再含有三唑部分。關於生物活性，適用對於WO 00/54729在上面陳述之事實。
    WO 2004/021984揭示雜環芳族化合物GH促泌素其宣稱可用於刺激GH之內源性製造及/或釋放。但是，申請專利的化合物含有二-至四環的芳族環且不含三唑。
    類似於WO 00/54729宣稱活體內GH釋放，但是試管內或活體內的數據都沒有證明任何刺激或增加GH之內源性製造及/或釋放。關於生物活性，適用對於WO 00/54729之相同陳述的事實。
    WO 97/23508主張肽模擬本質之化合物作為GHS並宣稱在試管內直接作用在垂體細胞而從其釋放GH並顯示改進的性質，例如改進對蛋白水解降解之抵抗及改進生物利用度。此外，主張的化合物也可以在活體內投藥而增加GH釋放。該化合物是肽衍生物且沒有明確含有三唑部分。
    但是，再度且類似於上面的WO 00/54729及WO 2004/021984，WO 97/23508沒有展示任何試管內及活體內的數據以證明所稱的效應例如直接作用在垂體細胞、從其釋出GH及改進的性質。而且，關於生物標靶及抑制/拮抗活性，適用對於WO 00/54729在上面陳述之事實。
    US 6,127,391、US 5,977,178及US 6,555,570是與WO 97/23508相同專利家族之成員，適用對於WO 97/23508在上面陳述之事實。
    在本發明中揭示的化合物是經設計以顯示改進的活性對抗至少因子3之腦腸肽受體，與代表化合物比較，也就是在WO07/020013揭示之化合物50。
    而且，在本發明中揭示的化合物預期具有改進的口服生物利用度。化學合成是針對改良R2、R5及R7基團以便提供化合物具有改進的ADME性質。
    與在WO07/020013中揭示的化合物比較，本文揭示的化合物至少在下面參數之一展現改進的性質，其廣泛地被接受是合理口服生物利用度之必要(Caldwell GW. 2000,Curr Opin Drug Discov Devel. 3(1),30-41;Thomas VH. et al.,2006,Expert Opin Drug Metab Toxicol 2(4),591-608)：CaCo-2穿透性：PAPP(a→b)＞1x106 cm/sb→a/a→b比例<2指出沒有流出之證據代謝安定性：在試管內微粒安定性研究中，大鼠CL<50毫升/分鐘/公斤(或者是，在60分鐘剩餘>30%)
    因此，本發明之目的是提供新穎的化合物其具有改進的受體拮抗活性及ADME性質，其可以在特別是人類之哺乳動物中用於治療或預防經由GHS受體居間影響之生理及/或病理生理病症。本發明之另一個目的是提供GHS受體之激動劑用於彼等治療。本發明之另一個目的是提供逆激動劑用於上述治療其中該治療是經由調節GHS受體而達成。本發明之另一個目的是提供GHS受體之部分激動劑/拮抗劑用於彼等治療。
    本發明之目的在一個方面經由提供根據式(I)之化合物而訝異地解決
    其中：
    (A)
    R1及R2是彼此獨立地選自氫原子、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳基烷基磺醯基，其隨意地在烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基及/或雜環基烷基中被至多3個獨立地選自下組的取代基取代：鹵素、-F、-Cl、-Br、-I、-N3、-CN、-NR7R8、-NR11R12、-OH、-NO2、烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、-O-烷基、-O-芳基、-O-芳基烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-環烷基、-C(O)O-環烷基烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-芳基烷基、-C(O)O-雜芳基、-C(O)O-雜芳基烷基、-C(O)O-雜環基、-C(O)O-雜環基烷基、-C(O)NR9R10、-C(S)NR9R10；基團R3及R4之一是氫原子，另一基團是選自氫原子、烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、-烷基-O-芳基、-烷基-O-芳基烷基、-烷基-O-雜芳基、-烷基-O-雜芳基烷基、-烷基-O-雜環基、烷基-O-雜環基烷基、-烷基-CO-芳基、-烷基-CO-芳基烷基、-烷基-CO-雜芳基、-烷基-CO-雜芳基烷基、-烷基-CO-雜環基、-烷基-CO-雜環基烷基、-烷基-C(O)O-芳基、-烷基-C(O)O-芳基烷基、-烷基-C(O)O-雜芳基、-烷基-C(O)O-雜芳基烷基、-烷基-C(O)O-雜環基、-烷基-C(O)O-雜環基烷基、-烷基-CO-NH2、-烷基-CO-OH、-烷基-NH2、-烷基-NH-C(NH)-NH2、烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳基烷基磺醯基、烷基-S-烷基、烷基-S-H，其隨意地在芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基及/或雜環基烷基中被至多3個獨立選自下組的取代基取代：鹵素、-F、-Cl、-Br、-I、-N3、-CN、-NR7R8、-OH、-NO2、烷基、芳基、芳基烷基、-O-烷基、-O-CF3、-O-芳基、-O-芳基烷基；R5是選自-C(S)-烷基、-C(S)-環烷基、-C(S)-環烷基烷基、-C(S)-芳基、-C(S)-芳基烷基、-C(S)-雜芳基、-C(S)-雜芳基烷基、-C(S)-雜環基、-C(S)-雜環基烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-環烷基、-C(O)O-環烷基烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-芳基烷基、-C(O)O-雜芳基、-C(O)O-雜芳基烷基、-C(O)O-雜環基、-C(O)O-雜環基烷基、-C(O)NR9R10、-C(S)NR9R10，其隨意地在烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基及/或雜環基烷基中被至多3個獨立選自下組的取代基取代：鹵素、-F、-Cl、-Br、-I、-N3、-CN、-CF3、-NR7R8、-OH、-NO2、-NH2、烷基、芳基、芳基烷基、-O-烷基、-O-芳基、-O-芳基烷基；R6是選自氫原子、烷基、環烷基、環烷基烷基；R7及R8是彼此獨立地選自氫原子、烷基、環烷基及環烷基烷基；R9及R10是彼此獨立地選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳基烷基及雜芳基烷基；R11是氫原子；R12是彼此獨立地選自-C(O)H、-C(O)-烷基、-C(O)-環烷基、-C(O)-環烷基烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-芳基烷基、C(O)-雜芳基、-C(O)-雜芳基烷基、-C(O)-雜環基、-C(O)-雜環基烷基；或
    (B)
    R1是彼此獨立地選自氫原子、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳基烷基磺醯基，其隨意地在烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基及/或雜環基烷基中被至多3個獨立地選自下組的取代基取代：鹵素、-F、-Cl、-Br、-I、-N3、-CN、-NR7R8、-OH、-NO2、烷基、芳基、芳基烷基、-O-烷基、-O-芳基、-O-芳基烷基；R2是烷基，其被至多2個獨立地選自下組的取代基取代：芳基、雜芳基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-環烷基、-C(O)O-環烷基烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-芳基烷基、-C(O)O-雜芳基、-C(O)O-雜芳基烷基、-C(O)O-雜環基、-C(O)O-雜環基烷基、-C(O)NR9R10、-NR11R12，且在芳基、雜芳基之情形中，烷基另外被-NR11R12取代；基團R3及R4之一是氫原子，另一基團是選自氫原子、烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、-烷基-O-芳基、-烷基-O-芳基烷基、-烷基-O-雜芳基、-烷基-O-雜芳基烷基、-烷基-O-雜環基、烷基-O-雜環基烷基、-烷基-CO-芳基、-烷基-CO-芳基烷基、-烷基-CO-雜芳基、-烷基-CO-雜芳基烷基、-烷基-CO-雜環基、-烷基-CO-雜環基烷基、-烷基-C(O)O-芳基、-烷基-C(O)O-芳基烷基、-烷基-C(O)O-雜芳基、-烷基-C(O)O-雜芳基烷基、-烷基-C(O)O-雜環基、-烷基-C(O)O-雜環基烷基、-烷基-CO-NH2、-烷基-CO-OH、-烷基-NH2、-烷基-NH-C(NH)-NH2、烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳基烷基磺醯基、烷基-S-烷基、烷基-S-H，其隨意地在芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基及/或雜環基烷基中被至多3個獨立選自下組的取代基取代：鹵素、-F、-Cl、-Br、-I、-N3、-CN、-NR7R8、-OH、-NO2、烷基、芳基、芳基烷基、-O-烷基、-O-芳基、-O-芳基烷基；R5是選自氫原子、烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、-CO-烷基、-CO-環烷基、-CO-環烷基烷基、-CO-芳基、-CO-芳基烷基、-CO-雜芳基、-CO-雜芳基烷基、-CO-雜環基、-CO-雜環基烷基、-CO-C*(R9R10)-NH2、-CO-CH2-C*(R9R10)-NH2、-CO-C*(R9R10)-CH2-NH2、烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳基烷基磺醯基，其隨意地被至多3個獨立選自下組的取代基取代：鹵素、-F、-Cl、-Br、-I、-N3、-CN、-NR7R8、-OH、-NO2、烷基、芳基、芳基烷基、O-烷基、-O-芳基、-O-芳基烷基；R6是選自氫原子、烷基、環烷基、環烷基烷基；R7及R8是彼此獨立地選自氫原子、烷基、環烷基、環烷基烷基；R9及R10是彼此獨立地選自氫原子、烷基、天然胺基酸側鏈、非天然胺基酸側鏈；R11是氫原子；R12是彼此獨立地選自-C(O)H、-C(O)-烷基、-C(O)-環烷基、-C(O)-環烷基烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-芳基烷基、-C(O)-雜芳基、-C(O)-雜芳基烷基、-C(O)-雜環基、-C(O)-雜環基烷基；在(A)及(B)中m是0、1或2；且*表示當為對掌性時的R或S構型碳原子；其可用於製備在哺乳動物中治療或預防由GHS受體居間影響的生理及/或病理生理病症的藥物。
    在另一個方面，本發明之目的經由提供選自下面之新穎三唑化合物而訝異地解決：
    化合物1　[5-{(R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-[(吡啶-3-羰基)-胺基]-乙基}-4-(4-甲氧基-苄基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-醋酸乙酯；
    化合物2　N-[(R)-1-[5-胺基甲醯基甲基-4-(4-甲氧基-苄基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-菸鹼醯胺；
    化合物3　吡啶-2-羧酸[(R)-1-[5-[(R)-1-乙醯基胺基-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-4-(4-甲氧基-苄基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-醯胺；
    化合物4　吡啶-2-羧酸((R)-1-[5-((R)-1-乙醯基胺基-2-苯基-乙基)-4-(4-甲氧基-苄基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-醯胺；
    化合物5　吡啶-2-羧酸[(R)-1-[5-((R)-1-甲醯基胺基-2-苯基-乙基)-4-(4-甲氧基-苄基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-醯胺；
    化合物6 N-[(R)-1-[5-((R)-1-乙醯基胺基-2-苯基-乙基)-4-(4-甲氧基-苄基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-2-羥基-乙醯胺；
    化合物7(S)-嗎福啉-2-羧酸[(R)-1-[5-((R)-1-乙醯基胺基-2-苯基-乙基)-4-(4-甲氧基-苄基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-醯胺；
    化合物8 N-[(R)-1-[5-[(R)-1-乙醯基胺基-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-4-(4-甲氧基-苄基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-2-胺基-2-甲基-丙醯胺；
    化合物9 2-胺基-N-[(R)-1-[5-[(R)-1-甲醯基胺基-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-4-(4-甲氧基-苄基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-2-甲基-丙醯胺；
    化合物10 N-[(R)-1-[5-((R)-1-乙醯基胺基-2-苯基-乙基)-4-(4-甲氧基-苄基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-2-胺基-2-甲基-丙醯胺；
    化合物11吡啶-2-羧酸[(R)-1-[5-[1-乙醯基胺基-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-4-(4-甲氧基-苄基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-醯胺；
    化合物12 2-胺基-N-[(R)-1-[5-((R)-1-甲醯基胺基-2-苯基-乙基)-4-(4-甲氧基-苄基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-2-甲基-丙醯胺；
    化合物13吡啶-2-羧酸[(R)-1-[5-((S)-1-乙醯基胺基-2-苯基-乙基)-4-(4-甲氧基-苄基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-醯胺；
    化合物14吡啶-2-羧酸[(R)-1-[5-[1-甲醯基胺基-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-4-(4-甲氧基-苄基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-醯胺；
    化合物15{(R)-1-[5-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-4-(4-甲氧基-苄基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-2-萘-2-基-乙基}-胺基甲酸第三丁酯；
    化合物16 1-{(R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-[4-(4-甲氧基-苄基)-5-苯乙基-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-3-異丙基-脲；
    化合物17 {(R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-[4-(4-甲氧基-苄基)-5-苯乙基-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-胺基甲酸異丁酯；
    化合物18 {(R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-[4-(4-甲氧基-苄基)-5-苯乙基-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-胺基甲酸第三丁酯；
    化合物19　1-苄基-3-{(R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-[4-(4-甲氧基-苄基)-5-苯乙基-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-脲；
    化合物20　1-苄基-3-{(R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-[4-(4-甲氧基-苄基)-5-苯乙基-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-硫脲；
    化合物21　[(R)-1-[4-(4-氟-苄基)-5-苯乙基-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯；
    化合物22{(R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-[4-(4-異丙氧基-苄基)-5-苯乙基-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-胺基甲酸第三丁酯；
    化合物23{(R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-[4-(4-甲氧基-苄基)-5-苯乙基-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-甲基-胺基甲酸第三丁酯；
    化合物24 [(R)-1-[4-(2,4-二甲氧基-苄基)-5-苯乙基-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯；
    化合物25　六氫吡啶-4-硫代羧酸{(R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-[4-(4-甲氧基-苄基)-5-苯乙基-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-醯胺；
    化合物26 2-胺基-N-{(R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-[4-(4-甲氧基-苄基)-5-苯乙基-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-硫代乙醯胺；
    化合物27　吡啶-2-硫代羧酸{(R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-[4-(4-甲氧基-苄基)-5-苯乙基-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-醯胺；
    及其生理上可耐受的鹽類。
    該物質之化學名稱是使用AutoNom 2000 for ISIS/Draw Add-In.所產生。
    為了避免疑惑，如果上面說明的化合物之化學名稱及化學結構因為意外而無法對應時，該化學結構視為明確地定義該化合物。
    在一個較佳的具體實施例中，這些化合物可以用於生產在哺乳動物中治療或預防由GHS受體居間影響的生理及/或病理生理病症的藥物。
    在另一個較佳的具體實施例中，本文說明的全部三唑化合物，也就是一般(經由上面式(I)及不同的R基團)及明確地，在下面係指(本)發明之化合物，可以用於生產在哺乳動物中治療或預防由GHS受體居間影響的生理及/或病理生理病症的藥物且其中該治療是經由GHS受體而達成。
    指出用於說明上面式(I)化合物之稱呼，除非在發明說明或申請專利範圍中另外指出，都是具有下面的意義：
    「經取代」一詞係指對應的基或基團含有一或多個取代基。在基團有多個取代基，且指出多個取代基之選擇時，該取代基是彼此獨立地選擇且不需要相同。「未經取代」一詞係指對應的基團沒有取代基。「隨意地經取代」一詞係指對應的基團是未經取代或經一或多個取代基取代。「經至多3個取代基取代」一詞係指對應的基或基團是經一個或兩個或三個取代基取代。
    「烷基」一詞對於本發明之目的包括含有C1-C12碳原子之非環狀飽和烴基，其可以是直鏈或支鏈。「烷基」一詞較宜代表1至8個，特別較宜是1至6個碳原子之烷基鏈。合適的烷基之實例是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第三戊基、2-或3-甲基戊基、正己基、異己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基。
    「環烷基」一詞代表飽和或部分不飽和的非芳族環狀烴基/基團，含1至3個環，包括單環烷基、二環烷基及三環烷基，且含有總共3至20個碳原子形成該環，較宜是3至10個，最宜是(C3-C8)-環烷基。合適的環烷基之實例是環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環癸基、環己烯基、環戊烯基、環辛二烯基。
    「環烷基烷基」一詞係指一個基團其中該環烷基是經由烷基連接，其中該烷基及環烷基具有本文定義之意義，較宜是(C3-C8)-環烷基-(C1-C4)-烷基。其實例是環丙基甲基、環己基甲基、環戊基乙基、環己烯基乙基。
    「烯基」一詞對於本發明之目的包括含有C2-C12碳原子之非環狀不飽和或部分不飽和的烴基，其可以是直鏈或支鏈且含有一或多個雙鍵。「烯基」一詞較宜代表含有2至8個，較宜2至6個碳原子之烯基鏈。實例是乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基及辛二烯基等。
    「炔基」一詞對於本發明之目的包括含有C2-C12碳原子之非環狀不飽和或部分不飽和的烴基，其可以是直鏈或支鏈且含有一或多個參鍵。「炔基」一詞較宜代表含有2至8個，較宜2至6個碳原子之炔基鏈。實例是丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基。
    「芳基」一詞係指含有3至14個，較宜5至14個碳原子之芳族烴基系統，其也可以稠合成其他飽和、(部分)不飽和或芳族環狀系統。「芳基」之實例尤其是苯基、聯苯基、萘基及蒽基，以及氫茚基、茚基或1,2,3,4-四氫萘基。
    「雜芳基」一詞係指5-、6-或7-員環狀芳族基團其含有至少1個，適當時也可有2、3、4或5個雜原子，較宜是氮、氧及/或硫，該雜原子是相同或不同。氮原子之數量較宜是0及3之間，且氧及硫原子之數量是0及1之間。「雜芳基」一詞也包括系統其中該芳族環是二-或多環系統之一部分，例如該芳族環是經由該雜芳基之任何需要且可能的環成員稠合至本文定義之芳基、環烷基、雜芳基或雜環基。「雜芳基」之實例包括吡咯基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、喹啉基及異喹啉基。
    「芳基烷基」及「雜芳基烷基」一詞係指基團其中該芳基或雜芳基是經由烷基連接，該烷基、芳基及雜芳基具有本文定義之意義。較佳的「芳基烷基」是苯基-(C1-C4)-烷基，較宜是苄基或苯基乙基。較佳的「雜芳基烷基」是吲哚基-(C1-C4)-烷基，較宜是1H-吲哚-3-基-甲基或2(1H-吲哚-3-基)-乙基。
    「雜環基」一詞係指3至14個，較宜是5或6至14個環原子其可以都是碳原子之單-或多環系統。但是，該環系統也可以含有1、2、3、4或5個雜原子，特別是氮、氧及/或硫。該環系統可以是飽和、單-或多不飽和但不可以是芳族。在含有至少兩個環的環系統之情形中，該環可以稠合或螺-或連接。「雜環基」可以在任何碳或雜原子連接其導致產生安定的結構。實例包括吡咯啶基、噻吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、噁六氫吡嗪基、噁六氫吡啶基及噁二唑基。
    「雜環基烷基」一詞係指基團其中該雜環基是經由烷基連接，其中該烷基及雜環基具有本文定義之意義。
    「烷基磺醯基」、「芳基磺醯基」及「芳基烷基磺醯基」一詞係指基團其中該烷基、芳基或芳基烷基是經由-SO2-連接，其中該烷基、芳基或芳基烷基具有本文定義之意義。實例是甲基磺醯基及苯基磺醯基。
    「鹵素」、「鹵素原子」或「鹵素取代基」(Hal-)一詞係指一個，適當時多個氟(F，氟基)、溴(Br，溴基)、氯(Cl，氯基)或碘(I，碘基)原子。「二鹵素」、「參鹵素」及「全鹵素」係各指兩個、三個及四個取代基，其各取代基可以獨立地選自氟、氯、溴及碘。「鹵素」較宜是氟、氯或溴原子。
    「天然α-胺基酸側鏈」對於本發明之目的係指已知的20種蛋白質系α-胺基酸之全部側鏈以及自然出現(也就是在全部生物系統)的α-胺基酸之側鏈，例如硒代半胱胺酸、吡咯賴胺酸、瓜胺酸、鳥胺酸、同半胱胺酸、N-甲基精胺酸、N-乙醯基賴胺酸、γ-羧基穀胺酸鹽、5-羥基賴胺酸、3-甲基組胺酸及/或N,N,N-三甲基賴胺酸。關於此點「側鏈」係指連接至α-碳原子之殘基，例如在Ala側鏈之甲基或在Phe側鏈之苄基。
    「非天然α-胺基酸側鏈」對於本發明之目的係指已知的α-胺基酸之全部側鏈其不是蛋白質系且不是已知的自然出現(也就是在任何生物系統)。實例是正亮胺酸、環己基甘胺酸、2-萘基丙胺酸、經取代的α-胺基酸(例如鹵素取代的Tyr或Phe)以及經保護的α-胺基酸側鏈，其中保護基例如Fmoc、Boc、Z、CBZ、Aloc、三苯甲基、乙醯基及/或苄基是直接連接/反應成官能基化(例如胺基、羥基及/或羧基)。關於此點「側鏈」係指如同「天然α-胺基酸側鏈」。
    具有官能基化(例如胺基、羥基及/或羧基)的R1至R12基團之上面具體實施例，例如烷基-CO-NH2、-烷基-CO-OH、-烷基-NH2、-烷基-NH-C(NH)-NH2、-CO-C*(R9R10)-NH2、-CO-CH2-C*(R9R10)-NH2、-CO-C*(R9R10)-CH2-NH2及/或2-胺基-2-羰基-丙烷(2-胺基-異丁酸/Aib殘基)，可以用上述保護基保護。此保護基帶有的具體實施例是視為屬於/在本發明的範圍及精神內。
    包括本發明化合物之全部立體異構物，不論是在混合物或在純的或實質上純的形式。本發明化合物在包含任何R基之一的任何碳原子可以有不對稱中心。因此，本發明化合物可存在為其外消旋物之形式、純的對掌異構物及/或非對掌異構物之形式或這些對掌異構物及/或非對掌異構物之混合物形式。該混合物可以有任何所要的立體異構物混合比例之混合物。全部這些不同的立體異構物形式及混合物都在本發明之範圍內。
    據此，例如，含有一或多個對掌中心且其出現為外消旋物或非對掌異構物混合物之本發明化合物，可以經由本身已知的方法純化成其光學純的異構物，也就是對掌異構物或非對掌異構物。本發明化合物之分離可以在對掌或非對掌相上經由管柱分離或從隨意地光學活性溶劑中經由再結晶或使用光學活性酸或鹼或用光學活性試劑例如光學活性醇經由衍生且隨後消除殘留基而進行。
    當可能時，本發明化合物可以在互變異構物之形式。
    本發明化合物也可以是在任何所要的前驅藥之形式，例如酯、碳酸酯或磷酸酯，在此情形中，實際的生物活性形式是只有經由代謝而釋出。在活體內可以轉化而提供生物活性劑(也就是本發明化合物)之任何化合物是在本發明的範圍及精神內之前驅藥。
    多種形式之前驅藥是熟知於此項技藝且揭示在例如：
    (i)　The Practice of Medicinal Chemistry(Wermuth CG et al.,Chapter 31,Academic Press 1996)；
    (ii)Design of Prodrugs(編輯者：Bundgaard H,Elsevier 1985)；及
    (iii)A Textbook of Drug Design and Development(Krogsgaard-Larson P and Bundgaard H,eds.,Chapter 5: 113-191,Harwood Academic Publishers 1991)。
    該參考文獻是併於本文供參考。
    還已知該化學物質是在體內轉化成代謝物其當合適時同樣顯現所要的生物效應-在某些情形下甚至在更明顯的形式。
    在體內經由代謝從任何本發明化合物轉化的任何生物活性化合物是在本發明的範圍及精神內之代謝物。
    本發明化合物如果有足夠鹼性的基團例如一級、二級或三級胺時，可以用無機及有機酸轉化成鹽類。本發明化合物之藥學上可接受的鹽類較宜與氫氯酸、氫溴酸、碘酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、碳酸、甲酸、乙酸、磺基醋酸、三氟醋酸、草酸、丙二酸、馬來酸、琥珀酸、酒石酸、消旋酸、蘋果酸、亞甲基雙羥萘酸、扁桃酸、富馬酸、乳酸、檸檬酸、牛磺膽酸、戊二酸、硬脂酸、穀胺酸或天冬胺酸形成。形成的鹽類特別是鹽酸鹽、氯化物、溴酸鹽、溴化物、碘化物、硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、磺基乙酸鹽、三氟甲磺酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、亞甲基雙羥萘酸鹽、扁桃酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、戊二酸鹽、硬脂酸鹽、天冬胺酸鹽及穀胺酸鹽。從本發明化合物形成的鹽類之化學計量還可以是一的整數或非整數倍數。
    本發明化合物如果有足夠酸性的基團例如羧基、磺酸基、磷酸基或酚系基時，可以用無機及有機鹼轉化成其生理上可耐受的鹽類。合適的無機鹼之實例是氨、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣，且有機鹼是乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、第三丁基胺、第三辛基胺、脫氫松香胺、環己胺、二苄基乙二胺及賴胺酸。從本發明化合物形成的鹽類之化學計量還可以是一的整數或非整數倍數。
    本發明化合物也可能是在其溶劑化物之形式，且特別是水合物其可以得自例如經由從溶劑或從水溶液中結晶。還可能是一、二、三或任何數量之溶劑或水分子與本發明化合物結合而得到溶劑化物及水合物。
    已知化學物質形成固體其存在不同排列狀態是稱為多晶形物或變化物(modifications)。多晶形物質之不同變化物可以有大幅不同的物理性質。本發明化合物可以存在為不同的多晶形，且某些變化物還可以是亞穩定。本發明化合物之全部這些多晶形都視為屬於本發明。
    本文說明的三唑衍生物(本發明化合物)是GHS受體之腦腸肽類似配體。據此，上述本發明化合物合適用於治療或預防經由GHS受體居間影響之生理及/或病理生理病症及/或可以經由調節這些受體而影響之生理及/或病理生理病症，且因此而預防、治療及/或減輕。
    對於本發明之目的，「治療」一詞也包括預防性治療或減輕。
    「腦腸肽類似配體」或「配體」一詞對於本發明之目的係指每種化合物其以任何方式結合至受體(該受體在本發明中是GHS或腦腸肽受體)並在此受體引發活化、抑制及/或另一種設想的效應。「腦腸肽類似配體」或「配體」一詞據此包括激動劑、拮抗劑、部分激動劑/拮抗劑、逆激動劑及其他配體，其在受體引起效應與激動劑、拮抗劑、部分激動劑/拮抗劑或逆激動劑者類似。
    對於本發明之目的，「GHS或腦腸肽受體拮抗劑」或「GHS或腦腸肽受體之拮抗劑」一詞係指本發明化合物其結合至GHS或腦腸肽受體，但是不會引起經由記錄細胞內鈣增加及cAMP反應元素驅動報導體(reporter)基因表達的增加所評定之受體的適當活化作用，其為這些G-蛋白質偶合的受體(GPCRs)被活化之特徵。
    對於任何本發明化合物，適當活化GHS-R1A受體之能力是經由比較GHS-R1a經由測試的化合物(在10-10M至10-4M之不同濃度範圍)在飽和濃度的腦腸肽(0%)存在下與基底值(100%)比較之抑制程度(細胞內鈣下降及cAMP反應元素驅動報導體基因表達的下降)而評定。熟練此藝者因為其專業知識可以很容易進行此種評定。結果為各測試化合物之百分比值。
    根據上面的說明，任何本發明化合物沒有顯現GHS-R 1a至少20%的活化程度(細胞內鈣增加及cAMP反應元素驅動報導體基因表達的增加)，視為沒有引起適當的活化作用且因此不是GHS或腦腸肽受體激動劑。較宜此類化合物確實在腦腸肽顯現拮抗效應(抵消/降低)及/或其他GHS刺激的細胞內鈣增加，防止此刺激或甚至作用為逆激動劑。逆激動劑是一種配體其結合至相同的受體鍵結位置作為激動劑或拮抗劑但是造成受體的基值/固有活性之抑制作用。此類化合物還可以在GH分泌及/或其他生理及/或病理生理病症或效應例如食物攝入或脂肪分解顯現抑制活性。其效應可以不相關。據此，其在GH分泌可以是完全沒有影響但是抑制其他生理效應。其可甚至刺激其他生理效應。
    對於本發明之目的，「GHS受體激動劑」或「GHS受體之激動劑」一詞係指本發明化合物其結合至GHS受體並引起經由記錄細胞內鈣增加及cAMP反應元素驅動報導體基因表達的增加所評定之受體的適當活化作用，其為這些G-蛋白質偶合的受體(GPCRs)被活化之特徵。
    根據上面的說明，任何本發明化合物顯現GHS-R 1a至少20%的活化程度(細胞內鈣增加及cAMP反應元素驅動報導體基因表達的增加)，視為引起適當的活化作用且因此是GHS或腦腸肽受體激動劑。此類化合物在GH分泌及例如食物攝入可模擬腦腸肽及/或GHS之效應。類似於拮抗劑，激動劑化合物之效應可以與GH分泌效應不相關。此類化合物可以甚至拮抗(抵消/降低)腦腸肽及/或其他GHS刺激的細胞內鈣增加。
    「GHS受體」或「GHS-R」或「腦腸肽受體」一詞對於本發明之目的是包括受體其結合至少一種已知的肽基及/或非肽基GHS及/或腦腸肽。「GHS受體」或「GHS-R」或「腦腸肽受體」一詞也包括本文說明在多種組織及/或器官之不同GHS結合位置，其結合至少一種已知的肽基及/或非肽基GHS及/或腦腸肽且其可能是尚未經鑑定之GHS-R亞型。
    熟練此藝者根據其專業知識可以很容易驗證特定已知的肽基及/或非肽基GHS及/或腦腸肽之結合，例如經由適當的結合測試法其只代表例行的實驗。
    此種GHS受體可以經由腦腸肽刺激/活化(腦腸肽反應性)或無法經由腦腸肽刺激/活化(腦腸肽不反應性)-分別關於醯基化及非醯基化的腦腸肽。此種受體之刺激/活化可造成但是不會強制引起GH生產及/或GH分泌及/或增加GH血漿含量。
    較宜此GHS受體是選自第1型GHS受體、GHS-R 1a、GHS-R 1b、胃動素受體、胃動素受體1a、神經降壓素受體、TRH受體、GPR38(FM1)、GPR39(FM2)、FM3、GHS結合位置、GHS-R亞型、心臟GHS-R、乳腺GHS-R。
    更宜此GHS受體是選自第1型GHS受體、GHS-R 1a、GHS-R 1b且最宜是GHS-R 1a。
    根據本文之討論，GHS受體(包括GHS結合位置及GHS-R亞型)已知濃縮在下丘腦-垂體區域但也顯示分佈在其他中樞及末梢組織。而且，其也表達在多種腫瘤組織中，即使是從在生理條件下沒有表達這些受體的器官之腫瘤組織中。
    對於本發明之目的，全部這些GHS受體(包括GHS結合位置及GHS-R亞型)表達器官及/或組織是包含在本發明之範圍內。熟練此藝者根據其專業知識可以很容易驗證GHS受體(包括GHS結合位置及GHS-R亞型)在特定器官及/或組織中的表達，例如經由適當的分子生物測試法，例如免疫螢光或免疫沈澱測試法，其只代表例行的實驗。
    較宜此GHS受體是位在選自內分泌組織、外分泌組織、末梢組織、脂肪(adipose)/脂肪(fat)組織、腦、下丘腦、丘腦、海馬、紋狀體、皮質、垂體、中樞神經系統、脊髓、腺、腎上腺、甲狀腺、唾液腺、乳腺、神經元、腸、小腸、胃、心臟、肝、胰臟、腎、膽、膽汁、膀胱、前列腺、脾、肌肉、骨骼肌、大動脈、動脈、靜脈、免疫細胞、白細胞、淋巴細胞、T細胞、B細胞、粒細胞、單核細胞、巨唑細胞、樹突狀細胞、肥大細胞、NK細胞、中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、嗜鹼性粒細胞、淋巴結、骨、骨髓、扁桃體、胸腺、胎盤、睪丸、卵巢、子宮、肺、脂肪細胞、腫瘤/癌細胞、癌細胞、前列腺癌細胞、甲狀腺癌細胞、肺癌細胞、乳癌細胞之組織及/或器官中。
    根據上面的說明，本發明化合物是GHS受體之腦腸肽類似配體。其可以投藥至多種哺乳動物，包括人類，用於在此哺乳動物中治療或預防生理及/或病理生理病症。
    對於本發明之目的，全部哺乳動物視為都包含。較宜此哺乳動物是選自人類、家畜、牛、牲畜、寵物、乳牛、綿羊、豬、山羊、馬、小馬、驢子、驢騾、騾、野兔、家兔、貓、狗、天竺鼠、金倉鼠、大鼠、小鼠。更宜此哺乳動物是人類。
    本發明化合物是GHS受體之非肽類腦腸肽類似配體是與代表實例也就是揭示在WO07/020013之化合物50比較，其大部分超過3倍改進結合親和力至此受體而訝異地鑑定。本發明化合物例如對於結合至人類GHS-R 1a可較宜展現低於100毫微莫耳濃度之IC50值。此化合物例如對於結合至人類GHS-R 1a最宜展現低於10毫微莫耳濃度之IC50值。
    由於其訝異強烈的受體結合，與揭示在WO07/020013之其他較差結合劑比較，本發明化合物可以在更低劑量下有利地投藥，仍然可以達到相等或甚至超越的所要生物效應。此外，此劑量下降可以有利地導致較少或甚至沒有藥物副作用。而且，本發明化合物之高結合特異性可以轉譯成靠本身降低不要的副作用，與施加的劑量無關。
    而且，非肽本質之本發明化合物，對於經由胃腸道的酶之降解有抵抗力。因此，其提供經由口服途徑給予之優點。其訝異地展現改進的代謝安定性及/或改進的生物利用度。因此，再度可以達成有利的劑量降低其造成較少或甚至沒有副作用。
    根據本文之說明及定義，本發明化合物可以是GHS或腦腸肽受體之激動劑、拮抗劑或部分激動劑/拮抗劑或逆激動劑。
    根據本文之說明及定義，本發明化合物可以是GHS受體之拮抗劑或激動劑。
    本發明之GHS受體拮抗劑可以例如用於抑制經由腦腸肽及/或其他GHS刺激的GHS受體，因而降低及/或阻止GH生產及/或分泌及/或GH血漿含量。此外，此GHS受體拮抗劑也可以用於抑制或預防與GH生產及/或GH分泌無關的腦腸肽之生理及/或病理生理病症。
    因此，本發明之GHS受體拮抗劑合適用於治療及/或預防本文揭示的多種生理及/或病理生理病症，特別是能量平衡之短期、中期及/或長期調節、食物攝取之短期、中期及/或長期調節(刺激及/或抑制)、治療脂肪細胞分化、肥胖症及/或肥胖、體重增加及/或下降及治療腫瘤細胞增生。
    相反地，本發明之GHS受體激動劑可以例如用於活化GHS受體及刺激/增加GH生產及/或GH分泌且因此有生長激素本身、腦腸肽及/或已知的GHS之類似效應或用途。
    據此，本發明之GHS受體激動劑合適用於治療及/或預防本文揭示的多種生理及病理生理病症，特別是生長遲緩、惡質病、發炎、發炎效應、胃手術後潰瘍、手術後潰瘍及/或胃大部切除術(腦腸肽替代療法)。
    對於本發明之目的，包括已知經由GHS受體居間影響的全部生理及/或病理生理病症。
    較宜這些生理及/或病理生理病症是選自選擇手術(election surgery)後的急性疲勞徵候群及肌力喪失、脂肪生成、肥胖、與年齡相關的胸腺功能下降、在老人中與年齡相關的功能下降(ARFD)、在伴侶動物中的老化病症、酒精相關的病症、阿茲海默氏症、厭食症(例如與惡病質或老化相關)；焦慮、血壓(下降)、體重增加/下降、骨折修護(加速)、骨重塑刺激、惡質病及由於慢性疾病例如癌或AIDS之蛋白質流失下降、心臟功能障礙(例如與血管疾病、心肌梗塞、心臟肥大或充血性心臟衰竭相關)、心肌病、軟骨生長刺激、與肺功能障礙及呼吸器依賴相關的分解代謝障礙、糖皮質激素之分解代謝副作用、老化之分解代謝狀態、中樞神經系統障礙(結合抗憂鬱劑)、慢性透析、慢性疲勞徵候群(CFS)、認知功能改進(例如在癡呆、阿茲海默氏症)、複雜骨折(例如牽張成骨術)、與移殖相關的併發症、充血性心臟衰竭(單獨/結合促腎上腺皮質激素釋放因子拮抗劑相關)、Crohn氏症及潰瘍性大腸炎、Cushing氏徵候群、癡呆、憂鬱、藥物濫用、能量平衡之短期、中期及/或長期調節、食物攝取之短期、中期及/或長期調節(刺激及/或抑制)、有益食物之攝取、虛弱(例如在老年人)、胃切除術(腦腸肽替代療法)、胃術後腸梗阻、血糖控制改進、在老年人之生長荷爾蒙釋放刺激、在緊張病人之生長荷爾蒙替換、在牲畜之生長促進、與Prader-Willi徵候群及Turner氏徵候群相關的生長遲緩、與Crohn氏症相關的生長遲緩、生長遲緩、頭髮/指甲生長維護、髖關節骨折、飢餓、皮質醇增多症、高胰島素血症包括胰島細胞增殖症、低溫症、具有消沈的T4/T8細胞比例的個體之免疫缺陷、對疫苗接種之免疫反應增進、在伴侶動物之免疫系統刺激、免疫系統刺激、在免疫抑制病人的免疫抑制、發炎或發炎效應、發炎性腸疾、在心臟的胰島素抵抗、在第2型糖尿病病人的胰島素抵抗、包括NIDDM之胰島素抵抗、糖尿病、第I型糖尿病、第II型糖尿病、子宮內生長遲緩、應激性腸徵候群、脂肪代謝障礙(例如HIV引發)、代謝動態平衡維護、在牲畜奶生產增加、肌肉質量/強度增加、肌肉運動性增進、肌肉強度增進、在老年人之肌肉強度/功能維護、肌肉萎縮症、肌肉骨骼受損(例如在老年人)、Noonan氏徵候群、肥胖症及與肥胖症相關的生長遲緩、成骨細胞刺激、骨軟骨發育不良症、骨質疏鬆症、排卵引發(輔助治療)、生理身材矮小包括生長荷爾蒙缺乏的兒童、術後腸梗阻、重大手術/創傷後的蛋白質分解代謝反應衰減、蛋白質激酶B活性增進、心理社會剝奪、肺功能障礙及呼吸器依賴、肺功能增進、脈衝性生長荷爾蒙釋放引發、燒傷病人之恢復及減少燒傷病人之住院(加速)、源自生長遲緩之腎衰竭或功能不足、在虛弱老年人之腎動態平衡維護、肌肉減少症、精神分裂症、感覺功能維護(例如聽覺、視覺、嗅覺及味覺)、短腸徵候群、與慢性疾病相關的身材矮小、骨骼發育異常、皮膚厚度維護、睡眠障礙、睡眠品質增進、血小板過低症、胸腺發育刺激、牙齒修護或生長、腫瘤細胞增生、心室功能障礙或再灌流事件、與AIDS相關的消瘦、與慢性肝病相關的消瘦、與慢性阻塞性肺病(COPD)相關的消瘦、與多發性硬化症或其他神經變性障礙相關的消瘦、骨折後的消瘦、在綿羊的羊毛生長刺激、傷口癒合(加速)及/或傷口癒合延遲。
    更宜這些生理及/或病理生理病症是選自酒精相關的障礙；藥物濫用；生長遲緩；惡病質；能量平衡之短期、中期及/或長期調節；食物攝取之短期、中期及/或長期調節(刺激及/或抑制)；有益食物之攝取；脂肪生成；肥胖症及/或肥胖；體重增加及/或下降；糖尿病、第I型糖尿病、第II型糖尿病；腫瘤細胞增生；發炎；發炎效應；胃術後腸梗阻；術後腸梗阻及/或胃切除術(腦腸肽替代療法)。
    最近的發現指出腦腸肽對食物攝入之效應部分是經由涉及尋求慰勞的行為之中腦邊緣多巴胺系統所居間影響(Jerlhag E. et al. 2006 Addiction Biology 11: 45-54;Jerlhag E. et al. Addict Biol. 2007,12:6-16;Egecioglu E. et al. 2010,Addiction Biology 15,304-311)。此外，大部分最近的數據證實腦腸肽拮抗劑對於治療酒精相關障礙(WO2009/020419及Jerlhag et al. 2009. PNAS 106,11318-11323)及藥物濫用(Jerlhag E. et al. 2010,Psychopharmacology 211,415-422)之合適性。
    在本發明之另一個方面，本發明化合物可以與至少一種其他藥學活性物質結合使用。
    此其他藥學活性物質可以是其他本發明化合物及/或用於治療及/或預防上述生理及/或病理生理病症之其他「合適的醫療劑」。取決於結合使用之目的，該其他藥學活性物質可以是GHS受體之拮抗劑及/或GHS受體之激動劑。從事此項技藝者根據其專業知識及取決於結合使用之目的及標靶的生理及/或病理生理病症，可以容易進行其他藥學活性物質之選擇及結合。
    在一個較佳的具體實施例中，本發明化合物是在藥物之形式用於治療及/或預防上述生理及/或病理生理病症，其中此藥物含有至少一種其他藥學活性物質。
    在另一個較佳的具體實施例中，本發明化合物是在藥物之形式用於治療及/或預防上述生理及/或病理生理病症，其中此藥物在使用之前及/或期間及/或之後，用至少一種其他藥學活性物質治療。
    上述「合適的醫療劑」包括：GHS；抗糖尿病劑；抗骨質疏鬆劑；抗肥胖劑；抗發炎劑；抗焦慮劑；抗憂鬱劑；抗高血壓劑；抗血小板劑；抗血栓劑及溶栓劑；強心甙；膽固醇/脂質降低劑；礦皮質素受體拮抗劑；磷酸二酯酶抑制劑；蛋白質酪胺酸激酶抑制劑；甲狀腺模仿劑(包括甲狀腺受體拮抗劑)；合成代謝劑；HIV或AIDS醫療劑；用於治療阿茲海默氏症及其他辨識障礙之醫療劑；用於治療睡眠障礙之醫療劑；抗增生劑；抗腫瘤劑；抗潰瘍及胃食道逆流症劑；黃體激素受體激動劑(“PRA”)；雌激素；睪酮；選擇性雌激素受體調節劑；選擇性雄激素受體調節劑；甲狀旁腺激素；及/或雙膦酸鹽，且較佳「合適的醫療劑」是選自這些藥物。
    合適與本發明化合物結合使用的GHS之實例包括在美國專利編號4,411,890及公告WO 89/07110與WO 89/07111揭示之GHRP-6、GHRP-1及B-HT920或生長激素釋放因子及其同系物或生長激素及其同系物或生長肽包括IGF-1及IGF-2以及揭示在WO 01/96300之GHS。
    合適與本發明化合物結合使用的抗糖尿病劑之實例包括雙胍類(例如二甲雙胍)、葡萄糖苷酶抑制劑(例如阿卡波糖)、胰島素類(包括胰島素促泌劑或胰島素敏化劑)、苯丙胺酸衍生物類(例如諾和隆錠(repaglinide))、磺醯基脲類(例如瑪爾胰錠(glimepiride)、格列本脲(glyburide)及泌樂得錠(glipizide))、雙胍/格列本脲組合劑(例如庫魯泛斯(glucovance))、噻唑啶二酮類(例如曲格列酮(troglitazone)、羅西格列酮(rosiglitazone)及比格列酮(pioglitazone))、PPAR-α激動劑、PPAR-γ激動劑、PPAR-α/γ雙重激動劑、SGLT2抑制劑、脂肪酸結合蛋白(aP2)之抑制劑例如揭示在美國專利6,548,529、類似胰高血糖素肽-1(GLP-1)及二肽基肽酶IV(DP4)抑制劑。
    合適與本發明化合物結合使用的抗骨質疏鬆劑之實例包括阿爾膦酸鹽(alendronate)、利塞膦酸鹽(risedronate)、雷洛昔芬(raloxifene)、抑鈣激素(calcitonin)、非類固醇黃體激素受體激動劑、RANK配體激動劑、鈣感應受體拮抗劑、TRAP抑制劑、選擇性雌激素受體調節架(SERM)、雌激素及AP-1抑制劑。
    合適與本發明化合物結合使用的抗肥胖劑之實例包括內源性大麻素受體拮抗劑，例如CB1受體拮抗劑例如利莫那班(rimonabant)(5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-N-1-六氫吡啶基-1H-吡唑-3-醯胺單鹽酸鹽；CAS註冊號碼：158681-13-1；SR-141716A；美國專利5,624,941)、aP2抑制劑例如彼等揭示在美國專利6,548,529、PPARγ拮抗劑、PPARδ激動劑及羅氏鮮。
    合適與本發明化合物結合使用的抗發炎劑之實例包括潑尼松(prednisone)、地塞米松(dexamethasone)、恩博(Enbrel)、環氧酶抑制劑(也就是COX-1及/或COX-2抑制劑例如NSAIDs、阿斯匹靈、吲哚美辛(indomethacin)、布洛芬(ibuprofen)、吡羅昔康(piroxicam)、奈普生(Naproxen)、西樂保(Celebrex)、偉克適(Vioxx))、CTLA4-Ig激動劑/拮抗劑、CD40配體拮抗劑、整合素拮抗劑、α4β7整合素拮抗劑、細胞附著抑制劑、干擾素γ拮抗劑、ICAM-1、腫瘤壞死因子(TNF)拮抗劑(例如英立昔單抗(infliximab)、OR1384)、前列腺素合成抑制劑、布地奈德(budesonide)、氨苯吩嗪(clofazimine)、CNI-1493、CD4拮抗劑(例如普立昔單抗(priliximab))、p38有絲分裂活化的蛋白激酶抑制劑、蛋白酪胺酸激酶(PTK)抑制劑、IKK抑制劑，及用於治療應激性腸徵候群之醫療(例如暢能錠及Maxi-K開啟劑例如彼等揭示再美國專利編號6,184,231)。
    合適與本發明化合物結合使用的抗焦慮劑之實例包括二氮平(diazepam)、羅拉西泮(lorazepam)、丁螺環酮(buspirone)、奧沙西泮(oxazepam)及維泰寧(hydroxyzinepamoate)。
    合適與本發明化合物結合使用的抗憂鬱劑之實例包括喜普妙(citalopram)、百憂解(fluoxetine)、奈法唑酮(nefazodone)、舍曲林(sertraline)及帕羅西汀(paroxetine)。
    合適與本發明化合物結合使用的抗高血壓劑之實例包括β腎上腺素阻斷劑、鈣通道阻斷劑(L-型及T-型；例如達爾能(diltiazem)、維拉帕米(verapamil)、硝苯地平(nifedipine)、脈優(amlodipine)及米貝地爾(mybefradii))、利尿劑(例如氯噻嗪(chlorothiazide)、氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、氟甲噻嗪(flumethiazide)、氫氟甲噻嗪(hydroflumethiazide)、苄氟噻嗪(bendroflumethiazide)、甲基氯噻嗪(methylchlorothiazide)、三氯噻嗪(trichloromethiazide)、多噻嗪(polythiazide)、苄噻嗪(benzthiazide)、利尿酸帖克納芬(ethacrynic acid tricrynafen)、氯噻酮(chlorthalidone)、利尿磺胺(furosemide)、莫唑胺(musolimine)、丁尿胺(bumetanide)、三氨蝶呤(triamtrenene)、阿米洛利(amiloride)、螺內酯(spironolactone))、腎素抑制劑、ACE抑制劑(例如卡托普利(captopril)、佐芬普利(zofenopril)、福辛普利(fosinopril)、依那普利(enalapril)、賽瑞普利(ceranopril)、西拉普利(cilazopril)、地拉普利(delapril)、噴托普利(pentopril)、喹那普利(quinapril)、瑞米普利(ramipril)、林西普利(lisinopril))、AT-1受體拮抗劑(例如氯沙坦(losartan)、安普諾維(irbesartan)、纈沙坦(valsartan))、ET受體拮抗劑(例如司他生坦納(sitaxsentan)、阿曲生坦(atrsentan)及揭示在美國專利編號5,612,359及6,043,265之化合物)、雙重ET/All拮抗劑(例如揭示在WO 00/01389之化合物)、中性內肽酶(NEP)抑制劑、血管肽酶抑制劑(雙重NEP-ACE抑制劑)(例如奧馬曲拉(omapatrilat)及格莫曲拉(gemopatrilat))及硝酸鹽類。
    合適與本發明化合物結合使用的抗血小板劑之實例包括GPIIb/IIIa阻斷劑(例如阿昔單抗(abciximab)、依替巴肽(eptifibatide)、替羅非班(tirofiban))、P2Y12拮抗劑(例如氯吡格雷(clopidogrel)、噻氯匹啶(ticlopidine)、CS-747)、凝血脂素受體拮抗劑(例如伊非曲班(ifetroban))、阿司匹林及含或不含阿司匹林之PDE-III抑制劑(例如雙嘧啶氨醇(dipyridamole))。
    合適與本發明化合物結合使用的心臟糖苷之實例包括洋地黃(digitalis)及哇巴因(ouabain)。
    合適與本發明化合物結合使用的膽固醇/脂質降低劑之實例包括HMG-CoA還原酶抑制劑[例如普伐他汀(pravastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、NK-104(a.k.a.伊伐他汀(itavastatin)或尼伐他汀(nisvastatin)或尼巴他汀(nisbastatin))及ZD-4522(a.k.a.羅伐他汀(rosuvastatin)或阿他伐他汀(atavastatin)或維沙他汀(visastatin))、角鯊烯合成酶抑制劑、纖維酸類(fibrates)、膽汁酸螯合劑、ACAT抑制劑、MTP抑制劑、脂肪氧化酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、及膽固醇酯轉移蛋白抑制劑(例如CP-529414)。
    合適與本發明化合物結合使用的礦皮質素受體拮抗劑之實例包括螺內酯及依普利酮(eplerinone)。
    合適與本發明化合物結合使用的磷酸二酯酶抑制劑之實例包括PDE III抑制劑例如西洛他唑(cilostazol)及PDE V抑制劑例如昔多芬(sildenafil)。
    合適與本發明化合物結合使用的甲狀腺模擬劑之實例包括促甲狀腺釋放激素、多甲狀腺素、KB-130015及決奈達隆(dronedarone)。
    合適與本發明化合物結合使用的合成代謝劑之實例包括睪丸酮及SARMs。
    合適與本發明化合物結合使用的HIV或AIDS醫療劑之實例包括硫酸茚地那韋(indinavir sulfate)、沙奎那韋(saquinavir)、甲磺酸甲磺酸(saquinavir mesylate)、安普那韋(amprenavir)、利托那韋(ritonavir)、洛匹那韋(lopinavir)、利托那韋/洛匹那韋組合劑(ritonavir/lopinavir combinations)、拉米夫定(lamivudine)、齊多夫定(zidovudine)、拉米夫定/齊多夫定組合劑(lamivudine/zidovudine combinations)、紮西他濱(zalcitabine)、去羥肌苷(didanosine)、斯他夫定(stavudine)及醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)。
    合適與本發明化合物結合使用的用於治療阿茲海默氏症或辨識障礙的醫療劑之實例包括多奈呱齊(donepezil)、塔克寧(tacrine)、利斯的明(revastigmine)、5HT6、γ分泌酶抑制劑、β分泌酶抑制劑、SK通道阻斷劑、Maxi-K阻斷劑及KCNQs阻斷劑。
    合適與本發明化合物結合使用的用於治療睡眠障礙的醫療劑之實例包括退黑激素同系物(melatonin analogs)、黑激素受體拮抗劑、ML 1B激動劑及GABA/NMDA受體拮抗劑。
    合適與本發明化合物結合使用的抗增生劑之實例包括環孢靈A、汰癌勝(taxol)、FK 506及阿黴素(adriamycin)。
    合適與本發明化合物結合使用的抗腫瘤劑之實例包括汰癌勝、阿黴素、埃坡黴素(epothilones)、順鉑(cisplatin)及卡鉑(carboplatin)。
    合適與本發明化合物結合使用的選擇性雌激素受體調節劑之實例包括大莫芬(tamoxifen)及瑞羅芬(raloxifene)。
    合適與本發明化合物結合使用的選擇性雄激素受體調節劑之實例包括彼等揭示在Edwards,J. P. et al.,Bio. Med. Chem. Let.,9,1003-1008(1999)及Hamann,L. G. et al.,J. Med. Chem.,12,210-212(1999)。
    合適與本發明化合物結合使用的雙膦酸鹽之實例包括MK-217(阿侖膦酸鈉(alendronate))。
    上面的其他醫療劑，當與本發明化合物結合使用時，可以例如在Physicians’Desk Reference(PDR)指出或經由一般從事此項技藝者所決定的量使用。
    在一個較佳具體實施例中，本發明化合物是在藥物的形式用於治療及/或預防上述之生理及/或病理生理病症，其中此藥物含有內源性大麻素受體拮抗劑作為額外的藥學活性物質，較宜是CB1受體拮抗劑，最宜是利莫那班(rimonabant)，(5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-N-1-六氫吡啶基-1H-吡唑-3-醯胺單鹽酸鹽；CAS註冊編號：158681-13-1；SR-141716A；美國專利5,624,941)且本發明化合物是GHS-R拮抗劑。
    在另一個較佳具體實施例中，本發明化合物是在藥物的形式用於治療及/或預防上述之生理及/或病理生理病症，其中該藥物是在用至少一種額外的藥學活性物質治療之前及/或期間及/或之後使用，其中此額外的藥學活性物質是一種內源性大麻素受體拮抗劑，較宜是CB1受體拮抗劑，最宜是利莫那班，(5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-N-1-六氫吡啶基-1H-吡唑-3-醯胺單鹽酸鹽；CAS註冊編號：158681-13-1；SR-141716A；美國專利5,624,941)且本發明化合物是GHS-R拮抗劑。
    本發明化合物可以在已知的方式投藥。投藥路徑可以因此是任何路徑齊有效地輸送該活性化合物至適當或所要的作用位置，例如口服或非口服，特別是局部、經皮、肺、直腸、陰道內、鼻或不經腸道或經由植入。較宜是口服投藥。
    本發明化合物是轉化成可以投藥的形式且在適當時與藥學上可接受的載劑或稀釋劑混合。合適的稀釋劑及載劑是揭示在例如Ullman’s Encyclopedia of Technical Chemistry,Vol. 4,(1953),1-39;Journal of Pharmaceutical Sciences,Vol. 52(1963),918 et seq.;H. v. Czetsch-Lindenwald,“Hilfsstoffe fr Pharmazie and angrenzende Gebiete”;Pharm. Ind. 2,1961,72 et seq.;Dr. H.P. Fiedler,“Lexikon der Hilfsstoffe fr Pharmazie,Kosmetik and angrenzende Gebiete”,Cantor KG,Aulendorf in Wrttemberg,1971。
    口服投藥可以在固體形式例如錠劑、膠囊劑、膠囊、包衣錠劑、粒劑或粉劑進行，但是也可以在可喝的溶液之形式進行。本發明化合物可以結合已知且一般使用的藥理上可耐受的賦形劑及載劑供口服投藥使用，例如阿拉伯膠、滑石、澱粉、糖類例如甘露醇、甲基纖維素、乳糖、明膠、表面活性劑、硬脂酸鎂、環糊精、水性或非水性載劑、稀釋劑、分散劑、乳化劑、潤滑劑、防腐劑及調味劑(例如精油)。本發明化合物也可以分散在微粒中，例如奈米微粒組成物。
    非口服投藥可以例如經由靜脈內、皮下、肌肉內注射無菌水性或油性溶液、懸浮液或乳液、經由植入物或經由軟膏、乳液或栓劑而進行。適當時也可能以持續釋放的形式投藥。植入物可含有惰性物質，例如可生物分解的聚合物或合成的矽酮類例如矽酮橡膠。也可能陰道內投藥例如經由陰道環。也可能子宮內投藥例如經由隔膜或其他合適的子宮內裝置。另外提供經皮投藥，特別是經由合適於此目的之調製物及/或合適的方式例如貼布。
    劑量可以在大範圍內變化，取決於生理及/或病理生理病症之種類及/或嚴重度、投藥模式、被治療的患者之年齡、性別、體重及敏性。從事此項技藝者之能力範圍內可以決定本發明化合物及/或額外的藥理活性物質之「藥理有效量」。投藥可以在單次劑量或多次分開的劑量進行。
    合適的單元劑量是例如從0.001毫克至100毫克的活性成份，也就是至少一種本發明化合物及適當的至少一種額外的藥理活性物質，每公斤病人的體重。
    在另一個方面，本發明係關於一種醫藥組成物，其含有藥理活性量之至少一種三唑化合物其選自化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26及/或27。
    在另一個方面，此醫藥組成物可另外含有至少一種藥學上可接受的載劑及/或賦形劑及/或可含有至少一種其他藥理活性物質。
    在一個較佳具體實施例中，此其他藥理活性物質是一種內源性大麻素受體拮抗劑，較宜是CB1受體拮抗劑，最宜是利莫那班，[5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-N-1-六氫吡啶基-1H-吡唑-3-醯胺單鹽酸鹽]。
    關於本發明之醫藥組成物，至少一種上面名單之三唑化合物是以藥理有效量存在，較宜是在單元劑量，例如上述的單元劑量，特別且較宜在投藥形式其可以口服投藥。另外，關於本發明化合物之可能用途及投藥，可以參考已經說明的文獻。 GHS-R1a受體測試法
    將小鼠LTK-細胞(ATCC CCL-1.3)穩定轉染連接至三個cAMP反應元件(CRE)之含CMV最小促進體(CMVmin)的質體，隨後轉染螢光酶報導體基因。根據此母細胞系，建立穩定過度表達人、大鼠或小鼠GHS-R1A之單細胞克隆並鑑定用於不同測試格式之適用性。
    對於受體競爭結合研究，使用碘化的腦腸肽在約80%飽和結合之條件下作為追蹤劑。分析不同濃度的測試化合物對於追蹤劑之置換。對於此目的，將完整細胞加上追蹤劑混合物及不同測試化合物濃度之懸浮液放在矽/石蠟油之上層，在37℃培育60分鐘後進行離心。在液態氮中冷卻後，經由在中間矽/石蠟油部分切下管子將細胞丸粒從上清液分離並經由γ-輻射分析法分析。在1微莫耳濃度之最終濃度經由包括未經標示的腦腸肽而測定非專一性結合的量。
    對於CRE/Luc報導體基因測試法，在CRE元件之控制下使小鼠LTK-細胞穩定表達人類GHS-1RA及螢光酶報導體基因並將CMV最小促進體與1微莫耳濃度咯利普蘭在不同濃度的AEZS-130存在下培育6小時。隨後，將細胞溶解並在FlexStation3(Molecular Devices)上在螢光模式中測量ATP生物螢光。
    對於鈣釋放之測量，在各細胞系中填入Fluo-4 NW鈣測試法測試劑(Moleculare Probes/Invitrogen #F10741)經80分鐘＠37℃。與不同濃度的測試化合物預培育經15分鐘後，加入腦腸肽並經由FlexStation3微量滴定盤讀取機(Molecular Devices)監視訊號經60秒。
    根據用飽和濃度的腦腸肽(NeoMPS #sc1357)處理作為負對照組(0%抑制)及未經處理的細胞作為正對照組(100%)，在抑制%計算全部的數據。經由使用GraphPad Prism分析程式(GraphPad Software)測定IC50值。
    在下面表1中，選擇的本發明化合物所得的值與WO07/020013中揭示的化合物50比較。提供的值是單次測量或在重複(結合)或四重複(功能測試法)中進行的至多九次獨立實驗之平均值。
    表1：在下兩頁呈現之表1A及1B是選擇的化合物對抗人、大鼠及小鼠的腦腸肽受體的腦腸肽拮抗活性之平均IC50值。與揭示在WO07/020013中的化合物50所得的各IC50值比較，以粗體字顯示之腦腸肽受體IC50值是至少三倍改進。
    試管內安全測試法
    對於MDR-1(P-糖蛋白，Pgp)ATPase活性之偵測，使用MDR-1過度表達的SF9昆蟲細胞之商業化供應的膜製劑(SB-MDR1-Sf9-ATPase Membrane;2.5毫克/500微升；Solvo/tebu-bio # 168SB-MDR1-Sf9-ATPase)。因為經由MDR-1的輸送是與ATP相關，ATP消耗指出MDR-1之輸送活性。經由使用Pgp-GloTM測試法測試劑(Promega # V3591)，從與再重組的螢火蟲螢光酶之二次反應，以螢光下降作為ATP消耗之偵測。
    PredictorTM hERG螢光偏極化測試法(Invitrogen,Karlsruhe,GER)測定測試化合物是否阻斷hERG通道[Piper,D.R. et al.,Assay Drug Dev Technol. 2008,6(2):213-23]。該測試法使用的膜部分含有hERG通道蛋白質(PredictorTM hERG Membrane)及高親合性紅螢光hERG通道配體或「追蹤劑」(PredictorTM hERG Tracer Red)，在均勻螢光偏極化(FP)-基準的格式。結合至hERG通道蛋白質(競爭劑)的化合物經由其置換追蹤劑之能力而鑑定，導致較低的螢光偏極化。根據製造商的指引進行此測試法。
    在人類肝臟微粒中經由HPLC-基準的UV偵測法，用專一性標記作用物評估CYP酶之直接且新陳代謝相關的抑制作用。在最終濃度範圍是0.01至200微莫耳濃度下，重複進行培育(30分鐘，37℃)。添加標記作用物之前在NADPH存在下經由培育30分鐘使產生代謝物而評估新陳代謝相關的抑制作用。抑制作用百分比對濃度繪圖，從S形曲線計算或外插IC50值。
    表2：在下兩頁呈現之表2A及2B是試管內安全參數之EC50結果，也就是人類輸送體MDR-1(Pgp)、hERG心臟通道及CYP3A4酶之抑制作用。與揭示在WO07/020013中的化合物50所得的各結果比較，以粗體字顯示之結果是至少兩倍改進。
    試管內微粒體安定性及穿透性(CaCo-2細胞)
    在10微莫耳濃度之測試濃度下，三重複在37℃長時間評估在不同物種的肝臟微粒(在NADPH存在下，1毫克/毫升微粒蛋白)中的代謝安定性。經由HPLC-基準的UV偵測法測量母體化合物之損失。對於大鼠肝清除之預測，從時間對殘留%的斜率所得之一階速率常數k(分鐘-1)套出半衰期(t1/2)。經由使用下面大鼠之比例因子，使用半衰期計算試管內CLint並預測大鼠肝清除：44.8毫克微粒蛋白/克肝臟，40克肝臟重量每公斤體重，55.2毫升/分鐘/公斤肝臟血液流動。
    對於CaCo-2穿透性測試法，在24槽透明聚酯培養皿(Corning 3397)中，將80000個CaCo-2細胞(ATCC HTB-37)植入補充10% FCS、1%青黴素/鏈黴素及1%非必要胺基酸之DMEM並經由每兩天更換介質而生長21天。在第21天，將介質換成補充0.25%及1% BSA HBSS之緩衝液(Invitrogen #14065)分別用於供體及受體隔室。在3或5微莫耳濃度將化合物添加至各供體隔室並在37℃培養2小時。各化合物濃度是使用API 2000經由LC-MS分析而測定。根據Sun and Pang 2008,Drug Metabolism and Disposition 36,102-123之揭示進行數據分析。
    表3：在下兩頁呈現之表3A及3B是化合物與人類肝臟微粒培育1小時後在殘留%的試管內安定性評估結果以及經由測量化合物流經CaCo-2細胞層的小腸/穿透性預測。與揭示在WO07/020013中的化合物50所得的各結果比較，以粗體字顯示之結果是至少兩倍改進。
    权利要求:
    Claims (27)
    [1] 一種式(I)化合物的用途 其中：(A)R1及R2是彼此獨立地選自氫原子、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳基烷基磺醯基，其隨意地在烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基及/或雜環基烷基中被至多3個獨立地選自下組的取代基取代：鹵素、-F、-Cl、-Br、-I、-N3、-CN、-NR7R8、-NR11R12、-OH、-NO2、烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、-O-烷基、-O-芳基、-O-芳基烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-環烷基、-C(O)O-環烷基烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-芳基烷基、-C(O)O-雜芳基、-C(O)O-雜芳基烷基、-C(O)O-雜環基、-C(O)O-雜環基烷基、-C(O)NR9R10、-C(S)NR9R10；基團R3及R4之一是氫原子，另一基團是選自氫原子、烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、-烷基-O-芳基、-烷基-O-芳基烷基、-烷基-O-雜芳基、-烷基-O-雜芳基烷基、-烷基-O-雜環基、烷基-O-雜環基烷基、-烷基-CO-芳基、-烷基-CO-芳基烷基、-烷基-CO-雜芳基、-烷基-CO-雜芳基烷基、-烷基-CO-雜環基、-烷基-CO-雜環基烷基、-烷基-C(O)O-芳基、-烷基-C(O)O-芳基烷基、-烷基-C(O)O-雜芳基、-烷基-C(O)O-雜芳基烷基、-烷基-C(O)O-雜環基、-烷基-C(O)O-雜環基烷基、-烷基-CO-NH2、-烷基-CO-OH、-烷基-NH2、-烷基-NH-C(NH)-NH2、烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳基烷基磺醯基、烷基-S-烷基、烷基-S-H，其隨意地在芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基及/或雜環基烷基中被至多3個獨立選自下組的取代基取代：鹵素、-F、-Cl、-Br、-I、-N3、-CN、-NR7R8、-OH、-NO2、烷基、芳基、芳基烷基、-O-烷基、-O-CF3、-O-芳基、-O-芳基烷基；R5是選自-C(S)-烷基、-C(S)-環烷基、-C(S)-環烷基烷基、-C(S)-芳基、-C(S)-芳基烷基、-C(S)-雜芳基、-C(S)-雜芳基烷基、-C(S)-雜環基、-C(S)-雜環基烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-環烷基、-C(O)O-環烷基烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-芳基烷基、-C(O)O-雜芳基、-C(O)O-雜芳基烷基、-C(O)O-雜環基、-C(O)O-雜環基烷基、-C(O)NR9R10、-C(S)NR9R10，其隨意地在烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基及/或雜環基烷基中被至多3個獨立選自下組的取代基取代：鹵素、-F、-Cl、-Br、-I、-N3、-CN、-CF3、-NR7R8、-OH、-NO2、-NH2、烷基、芳基、芳基烷基、-O-烷基、-O-芳基、-O-芳基烷基；R6是選自氫原子、烷基、環烷基、環烷基烷基；R7及R8是彼此獨立地選自氫原子、烷基、環烷基及環烷基烷基；R9及R10是彼此獨立地選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳基烷基及雜芳基烷基；R11是氫原子；R12是彼此獨立地選自-C(O)H、-C(O)-烷基、-C(O)-環烷基、-C(O)-環烷基烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-芳基烷基、-C(O)-雜芳基、-C(O)-雜芳基烷基、-C(O)-雜環基、-C(O)-雜環基烷基；或(B)R1是彼此獨立地選自氫原子、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳基烷基磺醯基，其隨意地在烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基及/或雜環基烷基中被至多3個獨立地選自下組的取代基取代：鹵素、-F、-Cl、-Br、-I、-N3、-CN、-NR7R8、-OH、-NO2、烷基、芳基、芳基烷基、-O-烷基、-O-芳基、-O-芳基烷基；R2是烷基，其被至多2個獨立地選自下組的取代基取代：芳基、雜芳基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-環烷基、-C(O)O-環烷基烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-芳基烷基、C(O)O-雜芳基、-C(O)O-雜芳基烷基、-C(O)O-雜環基、-C(O)O-雜環基烷基、-C(O)NR9R10、-NR11R12，且在芳基、雜芳基之情形中，烷基另外被-NR11R12取代；基團R3及R4之一是氫原子，另一基團是選自氫原子、烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、-烷基-O-芳基、-烷基-O-芳基烷基、-烷基-O-雜芳基、-烷基-O-雜芳基烷基、-烷基-O-雜環基、烷基-O-雜環基烷基、-烷基-CO-芳基、-烷基-CO-芳基烷基、-烷基-CO-雜芳基、-烷基-CO-雜芳基烷基、-烷基-CO-雜環基、-烷基-CO-雜環基烷基、-烷基-C(O)O-芳基、-烷基-C(O)O-芳基烷基、-烷基-C(O)O-雜芳基、-烷基-C(O)O-雜芳基烷基、-烷基-C(O)O-雜環基、-烷基-C(O)O-雜環基烷基、-烷基-CO-NH2、-烷基-CO-OH、-烷基-NH2、-烷基-NH-C(NH)-NH2、烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳基烷基磺醯基、烷基-S-烷基、烷基-S-H，其隨意地在芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基及/或雜環基烷基中被至多3個獨立選自下組的取代基取代：鹵素、-F、-Cl、-Br、-I、-N3、-CN、-NR7R8、-OH、-NO2、烷基、芳基、芳基烷基、-O-烷基、-O-芳基、-O-芳基烷基；R5是選自氫原子、烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、-CO-烷基、-CO-環烷基、-CO-環烷基烷基、-CO-芳基、-CO-芳基烷基、-CO-雜芳基、-CO-雜芳基烷基、-CO-雜環基、-CO-雜環基烷基、-CO-C*(R9R10)-NH2、-CO-CH2-C*(R9R10)-NH2、-CO-C*(R9R10)-CH2-NH2、烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳基烷基磺醯基，其隨意地被至多3個獨立選自下組的取代基取代：鹵素、-F、-Cl、-Br、-I、-N3、-CN、-NR7R8、-OH、-NO2、烷基、芳基、芳基烷基、-O-烷基、-O-芳基、-O-芳基烷基；R6是選自氫原子、烷基、環烷基、環烷基烷基；R7及R8是彼此獨立地選自氫原子、烷基、環烷基、環烷基烷基；R9及R10是彼此獨立地選自氫原子、烷基、天然胺基酸側鏈、非天然胺基酸側鏈；R11是氫原子；R12是彼此獨立地選自-C(O)H、-C(O)-烷基、-C(O)-環烷基、-C(O)-環烷基烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-芳基烷基、-C(O)-雜芳基、-C(O)-雜芳基烷基、-C(O)-雜環基、-C(O)-雜環基烷基；在(A)及(B)中m是0、1或2；且*表示當為對掌性時的R或S構型碳原子；其係用於製備在哺乳動物中治療或預防由GHS受體居間影響的生理及/或病理生理病症的藥物。
    [2] 根據申請專利範圍第1項之式(I)化合物之用途，其中根據(A)R1及R2是彼此獨立地選自氫原子、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳基烷基磺醯基，其隨意地在烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基及/或雜環基烷基中被至多3個獨立地選自下組的取代基取代：鹵素、-F、-Cl、-Br、-I、-N3、-CN、-NR7R8、-NR11R12、-OH、-NO2、烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、-O-烷基、-O-芳基、-O-芳基烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-環烷基、-C(O)O-環烷基烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-芳基烷基、-C(O)O-雜芳基、-C(O)O-雜芳基烷基、-C(O)O-雜環基、-C(O)O-雜環基烷基、-C(O)NR9R10、-C(S)NR9R10；基團R3及R4之一是氫原子，另一基團是選自氫原子、烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、-烷基-O-芳基、-烷基-O-芳基烷基、-烷基-O-雜芳基、-烷基-O-雜芳基烷基、-烷基-O-雜環基、-烷基-O-雜環基烷基、-烷基-CO-芳基、-烷基-CO-芳基烷基、-烷基-CO-雜芳基、-烷基-CO-雜芳基烷基、-烷基-CO-雜環基、-烷基-CO-雜環基烷基、-烷基-C(O)O-芳基、-烷基-C(O)O-芳基烷基、-烷基-C(O)O-雜芳基、-烷基-C(O)O-雜芳基烷基、-烷基-C(O)O-雜環基、-烷基-C(O)O-雜環基烷基、-烷基-CO-NH2、-烷基-CO-OH、-烷基-NH2、-烷基-NH-C(NH)-NH2、烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳基烷基磺醯基、烷基-S-烷基、烷基-S-H，其隨意地在芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基及/或雜環基烷基中被至多3個獨立選自下組的取代基取代：鹵素、-F、-Cl、-Br、-I、-N3、-CN、-NR7R8、-OH、-NO2、烷基、芳基、芳基烷基、-O-烷基、-O-CF3、-O-芳基、-O-芳基烷基；R5是選自-C(S)-烷基、-C(S)-環烷基、-C(S)-環烷基烷基、-C(S)-芳基、-C(S)-芳基烷基、-C(S)-雜芳基、-C(S)-雜芳基烷基、-C(S)-雜環基、-C(S)-雜環基烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-環烷基、-C(O)O-環烷基烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-芳基烷基、-C(O)O-雜芳基、-C(O)O-雜芳基烷基、-C(O)O-雜環基、-C(O)O-雜環基烷基、-C(O)NR9R10、-C(S)NR9R10，其隨意地在烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基及/或雜環基烷基中被至多3個獨立選自下組的取代基取代：鹵素、-F、-Cl、-Br、-I、-N3、-CN、-CF3、-NR7R8、-OH、-NO2、-NH2、烷基、芳基、芳基烷基、-O-烷基、-O-芳基、-O-芳基烷基；R6是選自氫原子、烷基、環烷基、環烷基烷基；R7及R8是彼此獨立地選自氫原子、烷基、環烷基及環烷基烷基；R9及R10是彼此獨立地選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳基烷基及雜芳基烷基；R11是氫原子；R12是彼此獨立地選自-C(O)H、-C(O)-烷基、-C(O)-環烷基、-C(O)-環烷基烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-芳基烷基、-C(O)-雜芳基、-C(O)-雜芳基烷基、-C(O)-雜環基、-C(O)-雜環基烷基；m是0、1或2；且*表示當為對掌性時的R或S構型碳原子。
    [3] 根據申請專利範圍第1項之式(I)化合物之用途，其中根據(B)R1是彼此獨立地選自氫原子、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳基烷基磺醯基，其隨意地在烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基及/或雜環基烷基中被至多3個獨立地選自下組的取代基取代：鹵素、-F、-Cl、-Br、-I、-N3、-CN、-NR7R8、-OH、-NO2、烷基、芳基、芳基烷基、-O-烷基、-O-芳基、-O-芳基烷基；R2是烷基，其被至多2個獨立地選自下組的取代基取代：芳基、雜芳基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-環烷基、-C(O)O-環烷基烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-芳基烷基、-C(O)O-雜芳基、-C(O)O-雜芳基烷基、-C(O)O-雜環基、-C(O)O-雜環基烷基、-C(O)NR9R10、-NR11R12，且在芳基、雜芳基之情形中，烷基另外被-NR11R12取代；基團R3及R4之一是氫原子，另一基團是選自氫原子、烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、-烷基-O-芳基、-烷基-O-芳基烷基、-烷基-O-雜芳基、-烷基-O-雜芳基烷基、-烷基-O-雜環基、烷基-O-雜環基烷基、-烷基-CO-芳基、-烷基-CO-芳基烷基、-烷基-CO-雜芳基、-烷基-CO-雜芳基烷基、-烷基-CO-雜環基、-烷基-CO-雜環基烷基、-烷基-C(O)O-芳基、-烷基-C(O)O-芳基烷基、-烷基-C(O)O-雜芳基、-烷基-C(O)O-雜芳基烷基、-烷基-C(O)O-雜環基、-烷基-C(O)O-雜環基烷基、-烷基-CO-NH2、-烷基-CO-OH、-烷基-NH2、-烷基-NH-C(NH)-NH2、烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳基烷基磺醯基、烷基-S-烷基、烷基-S-H，其隨意地在芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基及/或雜環基烷基中被至多3個獨立選自下組的取代基取代：鹵素、-F、-Cl、-Br、-I、-N3、-CN、-NR7R8、-OH、-NO2、烷基、芳基、芳基烷基、-O-烷基、-O-芳基、-O-芳基烷基；R5是選自氫原子、烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、-CO-烷基、-CO-環烷基、-CO-環烷基烷基、-CO-芳基、-CO-芳基烷基、-CO-雜芳基、-CO-雜芳基烷基、-CO-雜環基、-CO-雜環基烷基、-CO-C*(R9R10)-NH2、-CO-CH2-C*(R9R10)-NH2、-CO-C*(R9R10)-CH2-NH2、烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳基烷基磺醯基，其隨意地被至多3個獨立選自下組的取代基取代：鹵素、-F、-Cl、-Br、-I、-N3、-CN、-NR7R8、-OH、-NO2、烷基、芳基、芳基烷基、O-烷基、-O-芳基、-O-芳基烷基；R6是選自氫原子、烷基、環烷基、環烷基烷基；R7及R8是彼此獨立地選自氫原子、烷基、環烷基、環烷基烷基；R9及R10是彼此獨立地選自氫原子、烷基、天然胺基酸側鏈、非天然胺基酸側鏈；R11是氫原子；R12是彼此獨立地選自-C(O)H、-C(O)-烷基、-C(O)-環烷基、-C(O)-環烷基烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-芳基烷基、-C(O)-雜芳基、-C(O)-雜芳基烷基、-C(O)-雜環基、-C(O)-雜環基烷基；m是0、1或2；且*表示當為對掌性時的R或S構型碳原子。
    [4] 根據申請專利範圍第1項之式(I)化合物之用途，其中：R2是烷基，其被至多2個獨立地選自下組的取代基取代：芳基、雜芳基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-環烷基、-C(O)O-環烷基烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-芳基烷基、-C(O)O-雜芳基、-C(O)O-雜芳基烷基、-C(O)O-雜環基、-C(O)O-雜環基烷基、-C(O)NR9R10、-NR11R12，且在芳基、雜芳基之情形中，烷基另外被-NR11R12取代；R9及R10是彼此獨立地選自氫原子、烷基、天然胺基酸側鏈、非天然胺基酸側鏈；R11是氫原子；R12是彼此獨立地選自-C(O)H、-C(O)-烷基、-C(O)-環烷基、-C(O)-環烷基烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-芳基烷基、-C(O)-雜芳基、-C(O)-雜芳基烷基、-C(O)-雜環基、-C(O)-雜環基烷基。
    [5] 根據申請專利範圍第1項之式(I)化合物之用途，其中：R5是選自-C(S)-烷基、-C(S)-環烷基、-C(S)-環烷基烷基、-C(S)-芳基、-C(S)-芳基烷基、-C(S)-雜芳基、-C(S)-雜芳基烷基、-C(S)-雜環基、-C(S)-雜環基烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-環烷基、-C(O)O-環烷基烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-芳基烷基、-C(O)O-雜芳基、-C(O)O-雜芳基烷基、-C(O)O-雜環基、-C(O)O-雜環基烷基、-C(O)NR9R10、-C(S)NR9R10，其隨意地在烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基及/或雜環基烷基中被至多3個獨立選自下組的取代基取代：鹵素、-F、-Cl、-Br、-I、-N3、-CN、-CF3、-NR7R8、-OH、-NO2、-NH2、烷基、芳基、芳基烷基、-O-烷基、-O-芳基、-O-芳基烷基；R7及R8是彼此獨立地選自氫原子、烷基、環烷基及環烷基烷基；R9及R10是彼此獨立地選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳基烷基及雜芳基烷基。
    [6] 根據申請專利範圍第1項之用途，其中該化合物是選自：化合物1　[5-{(R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-[(吡啶-3-羰基)-胺基]-乙基}-4-(4-甲氧基-苄基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-醋酸乙酯；化合物2　N-[(R)-1-[5-胺基甲醯基甲基-4-(4-甲氧基-苄基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-菸鹼醯胺；化合物3　吡啶-2-羧酸[(R)-1-[5-[(R)-1-乙醯基胺基-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-4-(4-甲氧基-苄基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-醯胺；化合物4　吡啶-2-羧酸[(R)-1-[5-((R)-1-乙醯基胺基-2-苯基-乙基)-4-(4-甲氧基-苄基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-醯胺；化合物5　吡啶-2-羧酸[(R)-1-[5-((R)-1-甲醯基胺基-2-苯基-乙基)-4-(4-甲氧基-苄基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-醯胺；化合物6　N-[(R)-1-[5-((R)-1-乙醯基胺基-2-苯基-乙基)-4-(4-甲氧基-苄基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-2-羥基-乙醯胺；化合物7　(S)-嗎福啉-2-羧酸[(R)-1-[5-((R)-1-乙醯基胺基-2-苯基-乙基)-4-(4-甲氧基-苄基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-醯胺；化合物8　N-[(R)-1-[5-[(R)-1-乙醯基胺基-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-4-(4-甲氧基-苄基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-2-胺基-2-甲基-丙醯胺；化合物9　2-胺基-N-[(R)-1-[5-[(R)-1-甲醯基胺基-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-4-(4-甲氧基-苄基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-2-甲基-丙醯胺；化合物10　N-[(R)-1-[5-((R)-1-乙醯基胺基-2-苯基-乙基)-4-(4-甲氧基-苄基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-2-胺基-2-甲基-丙醯胺；化合物11　吡啶-2-羧酸[(R)-1-[5-[1-乙醯基胺基-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-4-(4-甲氧基-苄基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-醯胺；化合物12　2-胺基-N-[(R)-1-[5-((R)-1-甲醯基胺基-2-苯基-乙基)-4-(4-甲氧基-苄基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-2-甲基-丙醯胺；化合物13　吡啶-2-羧酸[(R)-1-[5-((S)-1-乙醯基胺基-2-苯基-乙基)-4-(4-甲氧基-苄基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-醯胺；化合物14　吡啶-2-羧酸[(R)-1-[5-[1-甲醯基胺基-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-4-(4-甲氧基-苄基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-醯胺；化合物15　{(R)-1-[5-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-4-(4-甲氧基-苄基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-2-萘-2-基-乙基}-胺基甲酸第三丁酯；化合物16　1-{(R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-[4-(4-甲氧基-苄基)-5-苯乙基-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-3-異丙基-脲；化合物17　{(R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-[4-(4-甲氧基-苄基)-5-苯乙基-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-胺基甲酸異丁酯；化合物18　{(R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-[4-(4-甲氧基-苄基)-5-苯乙基-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-胺基甲酸第三丁酯；化合物19　1-苄基-3-{(R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-[4-(4-甲氧基-苄基)-5-苯乙基-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-脲；化合物20　1-苄基-3-{(R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-[4-(4-甲氧基-苄基)-5-苯乙基-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-硫脲；化合物21　[(R)-1-[4-(4-氟-苄基)-5-苯乙基-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯；化合物22　{(R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-[4-(4-異丙氧基-苄基)-5-苯乙基-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-胺基甲酸第三丁酯；化合物23　{(R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-[4-(4-甲氧基-苄基)-5-苯乙基-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-甲基-胺基甲酸第三丁酯；化合物24　[(R)-1-[4-(2,4-二甲氧基-苄基)-5-苯乙基-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯；化合物25　六氫吡啶-4-硫代羧酸{(R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-[4-(4-甲氧基-苄基)-5-苯乙基-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-醯胺；化合物26　2-胺基-N-{(R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-[4-(4-甲氧基-苄基)-5-苯乙基-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-硫代乙醯胺；化合物27　吡啶-2-硫代羧酸{(R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-[4-(4-甲氧基-苄基)-5-苯乙基-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-醯胺；及其生理上可耐受的鹽類。
    [7] 根據申請專利範圍第1至6項中任一項之用途，其中該治療是經由調節GHS受體而達成。
    [8] 根據申請專利範圍第1至6項中任一項之用途，其中該化合物是一種GHS受體拮抗劑。
    [9] 根據申請專利範圍第8項之用途，其中該GHS受體拮抗劑是選自化合物1-24、26及/或化合物27。
    [10] 根據申請專利範圍第1至6項中任一項之用途，其中該化合物是一種GHS受體激動劑。
    [11] 根據申請專利範圍第10項之用途，其中該GHS受體激動劑是選自化合物25。
    [12] 根據申請專利範圍第1至6項中任一項之用途，其中該化合物是一種GHS受體反向激動劑。
    [13] 根據申請專利範圍第1至6項中任一項之用途，其中該化合物是一種GHS受體部分激動劑/拮抗劑。
    [14] 根據申請專利範圍第1至6項中任一項之用途，其中該哺乳動物是選自人類、家畜、牛、牲畜、寵物、乳牛、綿羊、豬、山羊、馬、小馬、驢子、驢騾、騾、野兔、家兔、貓、狗、天竺鼠、金倉鼠、大鼠、小鼠且較宜是人類。
    [15] 根據申請專利範圍第1至6項中任一項之用途，其中該GHS受體是選自第1型GHS受體、GHS-R 1a、GHS-R 1b、胃動素受體、胃動素受體1a、神經降壓素受體、TRH受體、GPR38(FM1)、GPR39(FM2)、FM3、GHS-R亞型、GHS結合位置、心臟GHS-R、乳腺GHS-R，較宜是選自第1型GHS受體、GHS-R 1a、GHS-R 1b且最宜是GHS-R 1a。
    [16] 根據申請專利範圍第1至6項中任一項之用途，其中該生理及/或病理生理病症是選自選擇手術(election surgery)後的急性疲勞徵候群及肌力喪失、脂肪生成、肥胖、與年齡相關的胸腺功能下降、在老人中與年齡相關的功能下降(ARFD)、在伴侶動物中的老化病症、酒精相關的病症、阿茲海默氏症、厭食症(例如與惡病質或老化相關)；焦慮、血壓(下降)、體重增加/下降、骨折修護(加速)、骨重塑刺激、惡質病及由於慢性疾病例如癌或AIDS之蛋白質流失下降、心臟功能障礙(例如與血管疾病、心肌梗塞、心臟肥大或充血性心臟衰竭相關)、心肌病、軟骨生長刺激、與肺功能障礙及呼吸器依賴相關的分解代謝障礙、糖皮質激素之分解代謝副作用、老化之分解代謝狀態、中樞神經系統障礙(結合抗憂鬱劑)、慢性透析、慢性疲勞徵候群(CFS)、認知功能改進(例如在癡呆、阿茲海默氏症)、複雜骨折(例如牽張成骨術)、與移殖相關的併發症、充血性心臟衰竭(單獨/結合促腎上腺皮質激素釋放因子拮抗劑相關)、Crohn氏症及潰瘍性大腸炎、Cushing氏徵候群、癡呆、憂鬱、藥物濫用、能量平衡之短期、中期及/或長期調節、食物攝取之短期、中期及/或長期調節(刺激及/或抑制)、有益食物之攝取、虛弱(例如在老年人)、胃切除術(腦腸肽替代療法)、胃術後腸梗阻、血糖控制改進、在老年人之生長荷爾蒙釋放刺激、在緊張病人之生長荷爾蒙替換、在牲畜之生長促進、與Prader-Willi徵候群及Turner氏徵候群相關的生長遲緩、與Crohn氏症相關的生長遲緩、生長遲緩、頭髮/指甲生長維護、髖關節骨折、飢餓、皮質醇增多症、高胰島素血症包括胰島細胞增殖症、低溫症、具有消沈的T4/T8細胞比例的個體之免疫缺陷、對疫苗接種之免疫反應增進、在伴侶動物之免疫系統刺激、免疫系統刺激、在免疫抑制病人的免疫抑制、發炎或發炎效應、發炎性腸疾、在心臟的胰島素抵抗、在第2型糖尿病病人的胰島素抵抗、包括NIDDM之胰島素抵抗、糖尿病、第I型糖尿病、第II型糖尿病、子宮內生長遲緩、應激性腸徵候群、脂肪代謝障礙(例如HIV引發)、代謝動態平衡維護、在牲畜奶生產增加、肌肉質量/強度增加、肌肉運動性增進、肌肉強度增進、在老年人之肌肉強度/功能維護、肌肉萎縮症、肌肉骨骼受損(例如在老年人)、Noonan氏徵候群、肥胖症及與肥胖症相關的生長遲緩、成骨細胞刺激、骨軟骨發育不良症、骨質疏鬆症、排卵引發(輔助治療)、生理身材矮小包括生長荷爾蒙缺乏的兒童、術後腸梗阻、重大手術/創傷後的蛋白質分解代謝反應衰減、蛋白質激酶B活性增進、心理社會剝奪、肺功能障礙及呼吸器依賴、肺功能增進、脈衝性生長荷爾蒙釋放引發、燒傷病人之恢復及減少燒傷病人之住院(加速)、源自生長遲緩之腎衰竭或功能不足、在虛弱老年人之腎動態平衡維護、肌肉減少症、精神分裂症、感覺功能維護(例如聽覺、視覺、嗅覺及味覺)、短腸徵候群、與慢性疾病相關的身材矮小、骨骼發育異常、皮膚厚度維護、睡眠障礙、睡眠品質增進、血小板過低症、胸腺發育刺激、牙齒修護或生長、腫瘤細胞增生、心室功能障礙或再灌流事件、與AIDS相關的消瘦、與慢性肝病相關的消瘦、與慢性阻塞性肺病(COPD)相關的消瘦、與多發性硬化症或其他神經變性障礙相關的消瘦、骨折後的消瘦、在綿羊的羊毛生長刺激、傷口癒合(加速)及/或傷口癒合延遲。
    [17] 根據申請專利範圍第16項之用途，其中該生理及/或病理生理病症是選自酒精相關的障礙；藥物濫用；生長遲緩；惡病質；能量平衡之短期、中期及/或長期調節；食物攝取之短期、中期及/或長期調節(刺激及/或抑制)；有益食物之攝取；脂肪生成；肥胖症及/或肥胖；體重增加及/或下降；糖尿病、第I型糖尿病、第II型糖尿病；腫瘤細胞增生；發炎；發炎效應；胃術後腸梗阻；術後腸梗阻及/或胃切除術(腦腸肽替代療法)。
    [18] 根據申請專利範圍第1至6項中任一項之用途，其中該藥物包含至少一種其他藥學活性物質。
    [19] 根據申請專利範圍第18項之用途，其中該藥物包含GHS受體拮抗劑及內源性大麻素受體拮抗劑，較宜是CB1受體拮抗劑，最宜是利莫那班(rimonabant)[5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-N-1-六氫吡啶基-1H-吡唑-3-醯胺單鹽酸鹽]作為其他藥學活性物質。
    [20] 根據申請專利範圍第1至6項中任一項之用途，其中該藥物是在使用至少一種其他藥學活性物質治療之前及/或期間及/或之後使用。
    [21] 根據申請專利範圍第20項之用途，其中該藥物包含GHS受體拮抗劑且該其他藥學活性物質是一種內源性大麻素受體拮抗劑，較宜是CB1受體拮抗劑，最宜是利莫那班[5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-N-1-六氫吡啶基-1H-吡唑-3-醯胺單鹽酸鹽]。
    [22] 一種三唑化合物，其係選自：化合物1　[5-{(R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-[(吡啶-3-羰基)-胺基]-乙基}-4-(4-甲氧基-苄基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-醋酸乙酯；化合物2　N-[(R)-1-[5-胺基甲醯基甲基-4-(4-甲氧基-苄基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-菸鹼醯胺；化合物3　吡啶-2-羧酸[(R)-1-[5-[(R)-1-乙醯基胺基-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-4-(4-甲氧基-苄基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-醯胺；化合物4　吡啶-2-羧酸[(R)-1-[5-((R)-1-乙醯基胺基-2-苯基-乙基)-4-(4-甲氧基-苄基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-醯胺；化合物5　吡啶-2-羧酸[(R)-1-[5-((R)-1-甲醯基胺基-2-苯基-乙基)-4-(4-甲氧基-苄基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-醯胺；化合物6　N-[(R)-1-[5-((R)-1-乙醯基胺基-2-苯基-乙基)-4-(4-甲氧基-苄基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-2-羥基-乙醯胺；化合物7　(S)-嗎福啉-2-羧酸[(R)-1-[5-((R)-1-乙醯基胺基-2-苯基-乙基)-4-(4-甲氧基-苄基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-醯胺；化合物8　N-[(R)-1-[5-[(R)-1-乙醯基胺基-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-4-(4-甲氧基-苄基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-2-胺基-2-甲基-丙醯胺；化合物9　2-胺基-N-[(R)-1-[5-[(R)-1-甲醯基胺基-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-4-(4-甲氧基-苄基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-2-甲基-丙醯胺；化合物10　N-[(R)-1-[5-((R)-1-乙醯基胺基-2-苯基-乙基)-4-(4-甲氧基-苄基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-2-胺基-2-甲基-丙醯胺；化合物11　吡啶-2-羧酸[(R)-1-[5-[1-乙醯基胺基-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-4-(4-甲氧基-苄基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-醯胺；化合物12　2-胺基-N-[(R)-1-[5-((R)-1-甲醯基胺基-2-苯基-乙基)-4-(4-甲氧基-苄基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-2-甲基-丙醯胺；化合物13　吡啶-2-羧酸[(R)-1-[5-((S)-1-乙醯基胺基-2-苯基-乙基)-4-(4-甲氧基-苄基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-醯胺；化合物14　吡啶-2-羧酸[(R)-1-[5-[1-甲醯基胺基-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-4-(4-甲氧基-苄基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-醯胺；化合物15　{(R)-1-[5-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-4-(4-甲氧基-苄基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-2-萘-2-基-乙基}-胺基甲酸第三丁酯；化合物16　1-{(R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-[4-(4-甲氧基-苄基)-5-苯乙基-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-3-異丙基-脲；化合物17　{(R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-[4-(4-甲氧基-苄基)-5-苯乙基-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-胺基甲酸異丁酯；化合物18　{(R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-[4-(4-甲氧基-苄基)-5-苯乙基-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-胺基甲酸第三丁酯；化合物19　1-苄基-3-{(R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-[4-(4-甲氧基-苄基)-5-苯乙基-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-脲；化合物20　1-苄基-3-{(R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-[4-(4-甲氧基-苄基)-5-苯乙基-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-硫脲；化合物21　[(R)-1-[4-(4-氟-苄基)-5-苯乙基-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯；化合物22　{(R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-[4-(4-異丙氧基-苄基)-5-苯乙基-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-胺基甲酸第三丁酯；化合物23　{(R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-[4-(4-甲氧基-苄基)-5-苯乙基-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-甲基-胺基甲酸第三丁酯；化合物24　[(R)-1-[4-(2,4-二甲氧基-苄基)-5-苯乙基-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯；化合物25　六氫吡啶-4-硫代羧酸{(R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-[4-(4-甲氧基-苄基)-5-苯乙基-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-醯胺；化合物26　2-胺基-N-{(R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-[4-(4-甲氧基-苄基)-5-苯乙基-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-硫代乙醯胺；化合物27　吡啶-2-硫代羧酸{(R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-[4-(4-甲氧基-苄基)-5-苯乙基-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-醯胺；及其生理上可耐受的鹽類。
    [23] 一種醫藥組成物，其含有藥學活性量之至少一種根據申請專利範圍第22項之化合物。
    [24] 根據申請專利範圍第23項之醫藥組成物，其中該活性成份在單位劑量中是存在於每公斤病人體重從0.001毫克至100毫克。
    [25] 根據申請專利範圍第23或24項之醫藥組成物，其中該組成物還含有至少一種藥學上可接受的載劑及/或賦形劑。
    [26] 根據申請專利範圍第23或24項之醫藥組成物，其中該組成物還含有至少一種其他藥學活性物質。
    [27] 根據申請專利範圍第26項之醫藥組成物，其中該其他藥學活性物質是一種內源性大麻素受體拮抗劑，較宜是CB1受體拮抗劑，最宜是利莫那班[5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-N-1-六氫吡啶基-1H-吡唑-3-醯胺單鹽酸鹽]。
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    WO2012035124A1|2012-03-22|
    HK1185567A1|2014-02-21|
    US20120083494A1|2012-04-05|
    EP2616070A1|2013-07-24|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    DE2746400A1|1977-10-15|1979-04-19|Bergner Fa R|Selbstsichernde kopfschraube oder mutter|
    US4411890A|1981-04-14|1983-10-25|Beckman Instruments, Inc.|Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity|
    AR230994A1|1981-08-31|1984-08-31|Pfizer|Procedimiento para preparar compuesto de 3'-substituido-5'--1',2',4'-triazol|
    WO1989007110A1|1988-01-28|1989-08-10|Eastman Kodak Company|Polypeptide compounds having growth hormone releasing activity|
    DE68919213T2|1988-01-28|1995-05-11|Polygen Holding Corp|Polypeptidverbindungen mit wachstumshormonfreisetzender aktivität.|
    EP0540318A1|1991-10-30|1993-05-05|Fisons Corporation|2-Heterocyclicethylamine derivatives and their use as pharmaceuticals|
    FR2692575B1|1992-06-23|1995-06-30|Sanofi Elf|Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.|
    AU684878B2|1993-11-24|1998-01-08|Merck & Co., Inc.|Compounds and the use thereof to promote the release of growth hormone|
    US5612359A|1994-08-26|1997-03-18|Bristol-Myers Squibb Company|Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides|
    US5798337A|1994-11-16|1998-08-25|Genentech, Inc.|Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues|
    US5703092A|1995-04-18|1997-12-30|The Dupont Merck Pharmaceutical Company|Hydroxamic acid compounds as metalloprotease and TNF inhibitors|
    ES2323159T3|1995-12-22|2009-07-07|Novo Nordisk A/S|Compuestos con propiedades de liberacion de la hormona del crecimiento.|
    WO1997044042A1|1996-05-22|1997-11-27|Arch Development Corporation|Sleep quality improvement using a growth hormone secretagogue|
    TW536540B|1997-01-30|2003-06-11|Squibb Bristol Myers Co|Endothelin antagonists: N-[[2'-[[amino]sulfonyl]-4-[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N--2'-[methyl]-4'-[1,1'-biphe|
    AR011164A1|1997-02-28|2000-08-02|Lilly Co Eli|Compuestos heterociclicos, composiciones farmaceuticas que los comprenden, y metodos para inhibir la liberacion del peptido beta-amiloide y/o su sintesismediante el uso de dichos compuestos|
    ES2283055T3|1997-06-25|2007-10-16|Pfizer Inc.|Derivados dipeptidos como secretagogos de la hormona de crecimiento.|
    US6329342B1|1997-08-19|2001-12-11|Eli Lilly And Company|Treatment of congestive heart failure with growth hormone secretagogues|
    US6506782B1|1998-02-27|2003-01-14|Athena Neurosciences, Inc.|Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds|
    TR200100149T2|1998-07-06|2001-10-22|Bristol-Myers Squibb Company|Dual anjiyotensin endotelin alıcı antagonistleri olarak bifenil-sülfonamitler|
    US6194578B1|1998-11-20|2001-02-27|Pfizer Inc.|Dipeptide derivatives|
    WO2000034244A1|1998-12-04|2000-06-15|Bristol-Myers Squibb Company|3-substituted-4-arylquinolin-2-one derivatives as potassium channel modulators|
    US6525203B1|1999-03-12|2003-02-25|Bristol-Myers Squibb Company|Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues|
    US6518292B1|1999-03-12|2003-02-11|Bristol-Myers Squibb Co.|Heterocyclic aromatic compounds usefuls as growth hormone secretagogues|
    US6548529B1|1999-04-05|2003-04-15|Bristol-Myers Squibb Company|Heterocyclic containing biphenyl aP2 inhibitors and method|
    AU5413600A|1999-06-14|2001-01-02|Eli Lilly And Company|Compounds|
    EP1192132B1|1999-06-14|2005-09-07|Eli Lilly And Company|Serine protease inhibitors|
    CA2389280C|1999-11-15|2009-01-27|Janssen Pharmaceutica N.V.|Triazoles as farnesyl transferase inhibitors|
    US20010020012A1|2000-02-01|2001-09-06|Andersen Maibritt Bansholm|Use of compounds for the regulation of food intake|
    EP1149583A3|2000-04-13|2001-11-14|Pfizer Products Inc.|Combinations of corticotropin releasing factor antagonists and growth hormone secretagogues|
    DOP2001000154A|2000-05-25|2002-05-15|Pfizer Prod Inc|Combinación de secretagogos de hormona del crecimiento y antidepresivos|
    US6683191B2|2000-06-05|2004-01-27|Ortho-Mcneil Pharmaceuticals, Inc.|Method for synthesis of substituted azole libraries|
    AU6487201A|2000-06-05|2001-12-17|Ortho Mcneil Pharm Inc|Method for synthesis of substituted azole libraries|
    AR029941A1|2000-06-13|2003-07-23|Zentaris Gmbh|Compuestos utiles para elevar el nivel plasmatico de la hormona del crecimiento y las composiciones farmaceuticas que las contienen|
    IL143690D0|2000-06-19|2002-04-21|Pfizer Prod Inc|The use of growth hormone secretagogues to treat systemic lupus erythematosus and inflammatory bowel disease|
    AU7304001A|2000-06-27|2002-01-08|Du Pont Pharm Co|Factor xa inhibitors|
    SE0102640D0|2001-07-31|2001-07-31|Astrazeneca Ab|Novel compounds|
    SE0102639D0|2001-07-31|2001-07-31|Astrazeneca Ab|Novel compounds|
    AT552031T|2001-12-18|2012-04-15|Alize Pharma Sas|Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend nicht-acyliertes ghrelin zur behandlung von insulinresistenz|
    MY139563A|2002-09-04|2009-10-30|Squibb Bristol Myers Co|Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues|
    WO2004052280A2|2002-12-10|2004-06-24|Imclone Systems Incorporated|Anti-angiogenic compounds and their use in cancer treatment|
    US7217794B2|2003-04-02|2007-05-15|Daiamed, Inc.|Compounds and methods for treatment of thrombosis|
    CA2536964A1|2003-04-25|2004-11-11|Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc.|C-fms kinase inhibitors|
    US7459474B2|2003-06-11|2008-12-02|Bristol-Myers Squibb Company|Modulators of the glucocorticoid receptor and method|
    WO2006030805A1|2004-09-16|2006-03-23|Astellas Pharma Inc.|トリアゾール誘導体またはその塩|
    EP1757290A1|2005-08-16|2007-02-28|Zentaris GmbH|Novel triazole derivatives as ghrelin analogue ligands of growth hormone secretagogue receptors|
    EP1958631A1|2007-02-14|2008-08-20|AEterna Zentaris GmbH|Novel triazole derivatives as ligands of G-protein coupled receptors|
    KR20100016589A|2007-05-14|2010-02-12|수잔네 엘. 딕손|화학물질 중독에 대한 신규한 치료|
    EP2103602A1|2008-03-17|2009-09-23|AEterna Zentaris GmbH|Novel 1,2,4-triazole derivatives and process of manufacturing thereof|
    WO2010051447A1|2008-10-30|2010-05-06|Elixir Pharmaceuticals, Inc.|Sulfonamide containing compounds and uses thereof|ES2430067T3|2007-03-28|2013-11-18|President And Fellows Of Harvard College|Polipéptidos cosidos|
    CN103282510A|2010-08-13|2013-09-04|爱勒让治疗公司|拟肽大环化合物|
    RU2639523C2|2011-10-18|2017-12-21|Эйлерон Терапьютикс, Инк.|Пептидомиметические макроциклы и их применение|
    WO2013123267A1|2012-02-15|2013-08-22|Aileron Therapeutics, Inc.|Triazole-crosslinked and thioether-crosslinked peptidomimetic macrocycles|
    EP3769776A1|2012-02-15|2021-01-27|Aileron Therapeutics, Inc.|Peptidomimetic macrocycles|
    CN104812384B|2012-11-01|2020-09-18|爱勒让治疗公司|二取代的氨基酸及其制备和使用方法|
    US9340578B2|2013-07-15|2016-05-17|Syracuse University|Inhibitors targeting human ghrelin O-acyltransferase|
    CN112245565A|2014-09-24|2021-01-22|艾瑞朗医疗公司|拟肽大环化合物及其用途|
    SG11201707750YA|2015-03-20|2017-10-30|Aileron Therapeutics Inc|Peptidomimetic macrocycles and uses thereof|
    CN104829547A|2015-05-04|2015-08-12|湖南华腾制药有限公司|一种取代三唑化合物的制备方法|
    CN108339156B|2018-02-09|2020-10-30|上海市第六人民医院|去细胞甲床的制备方法以及组织工程化甲床的构建方法|
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    EP10177105A|EP2431035A1|2010-09-16|2010-09-16|Novel Triazole Derivatives with Improved Receptor Activity and Bioavailability Properties as Ghrelin Antagonists of Growth Hormone Secretagogue Receptors|
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